Ces chercheurs de l’Université de Stanford utilisent l'outil d'édition de gènes CRISPR-Cas9 pour rechercher rapidement dans le génome humain des suspects génétiques dans les formes héréditaires de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la démence fronto-temporale (FTD). Ces travaux, présentés dans la revue Nature Genetics identifient un nouvel ensemble de gènes susceptibles d'accélérer la mort des neurones au cours de ces maladies.
Certaines mutations pathogènes de « C9orf72 » sont déjà connues pour être impliquées dans près de 40% des cas héréditaires de SLA et 25% des cas héréditaires de FTD. Ces variantes comportent des séquences supplémentaires d'ADN, appelées répétitions hexanucléotidiques, dans le gène. Ces répétitions produisent des molécules d'ARN et des protéines toxiques qui tuent les neurones et en fin de compte entraînent des problèmes de mouvement et une paralysie chez les patients atteints de SLA, ainsi que des problèmes de langage et de prise de décision chez les patients atteints de DFT.
Ici, les chercheurs utilisent la technique d’édition du génome CRISPR pour tester chaque gène, les désactivant un par un, dans une lignée de cellules de leucémie humaine, puis regardent si les cellules survivent à l'exposition aux protéines toxiques dérivées de ces répétitions hexanucléotidiques. Tous les gènes qui une fois inactivés induisent les cellules à vivre plus longtemps ou moins longtemps que la normale, peuvent être considérés comme suspects dans la toxicité de ces variantes. Les chercheurs identifient ainsi tout un ensemble de gènes suspects dont des gènes connus pour être impliqués dans le mouvement de molécules à l’intérieur et hors du noyau cellulaire, des gènes qui modifient les chromosomes et des gènes qui aident les cellules à assembler des protéines à travers le réticulum endoplasmique (ER). Les scientifiques confirment ensuite leur découverte, toujours via CRISPR et sur des cellules cérébrales de souris.
Identifier les gènes suspects avec CRISP puis les éliminer avec CRISP : ces travaux soulignent en particulier l'importance des gènes qui aident les cellules à assembler des protéines à travers le réticulum endoplasmique ER, en particulier l’importance du gène TMX2. Et lorsque les chercheurs éteignent TMX2, des neurones dérivés des cellules de la peau de patients atteints de SLA vivent plus longtemps que la normale. La découverte via CRISP d cet ensemble de gènes suspect inspire évidemment la conception de nouvelles thérapies contre la SLA. Et peut-être aussi via Crisp !
Ce qui est remarquable, concluent les chercheurs dans leur communiqué, c’est qu’auparavant, il fallait de très nombreux mois de recherche avant de pouvoir identifier des gènes candidats. Avec CRISPR, l’étude a abouti en moins de 2 semaines.
Source: Nature Genetics March 5, 2018 DOI: 10.1038/s41588-018-0070-7 CRISPR-Cas9 screens in human cells and primary neurons identify modifiers of C9orf72 dipeptide repeat protein toxicity
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