En identifiant, chez la souris une réponse surprenante à la cocaïne, cette équipe de neuroscientifiques du Brain Institute de la Florida Atlantic University identifie et confirme 2 cibles prometteuses, une protéine qui modifie la fonction du transporteur de la dopamine et la sérotonine, qui semble jouer également un rôle clé en cas d’anomalie de signalisation la dopamine. Ce faisant, cette découverte, documentée dans la revue Neuropsychopharmacology ouvre une nouvelle piste thérapeutique qui vaut également pour les troubles, comme le TDAH, caractérisés par une hyperactivité ou, plus globalement par une signalisation perturbée de la dopamine.
- La cocaïne est un psychostimulant addictif qui induit des réponses complexes aux niveaux moléculaire, cellulaire et comportemental. En dépit de nombreuses recherches et essais précliniques, il n’existe toujours pas de traitement efficace pour lutter contre la consommation abusive et la dépendance à la cocaïne. Si on sait que la dopamine dans le cerveau joue un rôle essentiel dans la capacité de la cocaïne à déclencher cette spirale de la dépendance, la cascade d’événements complexes en jeu reste mal comprise.
- Le TDAH est également caractérisé par un dysfonctionnement de la signalisation dopaminergique : on pense que le dysfonctionnement de la signalisation dopaminergique contribue à de multiples troubles neuropsychiatriques, et notamment à ce trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH). S’il existe des preuves significatives d'une signalisation de la dopamine perturbée dans ces troubles, encore une fois, les mécanismes par lesquels ces changements se produisent et leur impact sur la plasticité synaptique et les réseaux neuronaux restent mal compris. De plus, on sait que les patients atteints de TDAH qui ne reçoivent pas de traitement, encourent un risque accru de trouble lié à l'utilisation de substances.
Lorsque la signalisation de la dopamine est altérée .. Il y a plusieurs années, la même équipe avait identifié une mutation, DAT Val559 chez des sujets atteints de TDAH. Cette même variante génétique avait également été retrouvée chez des sujets atteints d'autisme et de trouble bipolaire. Alors que les protéines DAT (Protéines de Transport de la Dopamine : DAT) sont responsables de la limitation de la signalisation de la dopamine dans le cerveau, des souris mutantes, génétiquement modifiées -souris DAT Val559, nommées pour leur expression d'un variant génétique humain rare (Val559) modifiant la fonction du transporteur de la dopamine DAT-ne présente plus l’hyperactivité observée chez les souris normales lorsqu’on leur administre de la cocaïne. Ces souris ne courent plus partout. En revanche, elles trouvent toujours la cocaïne attrayante.
…la sérotine est impliquée : En combinant des études génétiques, biochimiques et comportementales, les chercheurs découvrent que le changement critique qui bloque les effets stimulants de la cocaïne chez la souris mutante DATVal559 implique la sérotonine, l’hormone de l'humeur, en plus de la dopamine.
La cocaïne n’entraine pas l’hyperactivité chez les sujets nés pour « speeder » : si les chercheurs ont été extrêmement surpris de voir une souris exposée à la cocaïne ne devenant pas hyperactive, ils ont compris qu'un changement inattendu dans le cerveau s'était produit en réponse à la mutation, un changement qui pourrait valoir la peine d'être identifié. D’autant que les souris DAT Val559, répondent tout de même par l’hyperactivité à d'autres psychostimulants…
Sérotonine vs dopamine : La cocaïne, à la différence de l’amphétamine et du méthylphénidate, présente une interaction puissante avec le transporteur (SERT), de la sérotonine (5-HT), « une protéine sœur de la DAT » : le SERT diffuse la sérotonine au niveau des synapses, tout comme le fait le DAT pour la dopamine. Les chercheurs suggèrent que la signalisation de la dopamine altérée chez les souris DATVal559 déclenche un changement de l'intensité des actions de la sérotonine, en particulier dans les circuits cérébraux qui ont une incidence sur l'activation du mouvement et la mémoire. Car lorsque les chercheurs inhibent les actions de la sérotonine avec un inhibiteur de la sérotonine, les souris retrouvent une réponse hyperactive normale à la cocaïne.
En synthèse, des modifications dans la signalisation de la dopamine caractéristiques dans de nombreux troubles neurologiques entraînent des changements puissants dans l'utilisation de la sérotonine par le cerveau.
Cela suggère que dans les cas de signalisation excessive de dopamine, les médicaments ciblant la sérotonine pourraient être efficaces. Une piste qui vaudrait également pour le traitement de la dépendance à la cocaïne.
Source: Neuropsychopharmacology 21 Dec, 2018 Disrupted Serotonin/Dopamine Crosstalk in DAT Val559 Mice
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