Si pour traiter l’accident vasculaire cérébral (AVC), on imaginait un médicament idéal qui ne cible que les cellules et les neurones lésés, sans effets secondaires indésirables ? Ce concept est particulièrement important en effet quand on parle de traitement du cerveau humain. Ces scientifiques du laboratoire Cold Spring Harbor (CSHL) révèlent justement, dans la revue Nature Communications, un mécanisme qui pourrait conduire à ce ciblage parfait pour le traitement des AVC et des convulsions.
« Tout se résume à la chimie », écrit l’auteur principal, le Dr Hiro Furukawa du CSHL : « Lorsque le cerveau humain est blessé, par exemple lors d'un accident vasculaire cérébral, certaines parties du cerveau commencent à s'acidifier. Cette acidification entraîne la libération rampante de glutamate. Il y a soudain plus de glutamate, partout dans le cerveau et qui atteint le récepteur NMDA qui commence à se déclencher beaucoup trop ».
Dans un cerveau en bonne santé, le récepteur NMDA (N-méthyle, D-aspartate) est chargé de contrôler le flux d'atomes et/ou d'ions chargés électriquement, à l'intérieur et à l'extérieur d'un neurone. Le « déclenchement » de ces signaux est crucial pour l'apprentissage et la formation de la mémoire. Cependant, une hyperactivité des neurones peut avoir des conséquences désastreuses. Des activités anormales des récepteurs NMDA ont été observées dans diverses maladies et troubles neurologiques, tels que les AVC justement, les convulsions, la dépression mais aussi la maladie d'Alzheimer et certaines maladies génétiques.
La séries 93 vs l’hyperactivité neuronale : l’équipe trouve ici un moyen de prévenir la surexposition des récepteurs NMDA sans affecter les zones saines du cerveau. Leur recherche s’appuie sur de précédents travaux ayant déjà identifié des composés prometteurs, appelés « séries 93 » (93-series compound), adaptés à cet objectif. Ces composés vont s'associer au récepteur NMDA dans un environnement acide et régulent négativement l'activité du récepteur, même en présence de glutamate, empêchant ainsi une décharge neuronale excessive. Cependant, ces composés entraînent parfois aussi l’inhibition des récepteurs NMDA dans les zones saines du cerveau. C'est pourquoi l’équipe a tenté d’améliorer les caractéristiques uniques de la « série 93 ».
La découverte d’une petite poche cachée dans le récepteur NMDA : en utilisant une méthode connue sous le nom de cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont pu constater qu'un motif sur le composé de la série 93 s'insère dans une minuscule poche, jusque-là jamais repérée, dans le récepteur NMDA. L'expérimentation a montré que cette poche est particulièrement sensible au pH qui l'entoure. La découverte de cette poche sensible au pH dans les récepteurs NMDA, va permettre de redéfinir le composé chimique de la série 93 (en violet sur visuel).
Après la 93, la 94 : Appelons cette nouvelle série 94. Ses composés vont s’adapter précisément à cette poche de sensibilité et permettre de mieux réguler et en exclusivité les effets de la surexposition des récepteurs NMDA, empêchant ainsi une décharge neuronale excessive.
« Tout se résume à la chimie » !
Source: Nature Communications 18 January 2019 Structural elements of a pH-sensitive inhibitor binding site in NMDA receptors (Visuel Furukawa Lab / CSHL)
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