Ces biochimistes de l’Université de Californie – Los Angeles marquent une étape dans la compréhension de « ce qui tourne mal » dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Si on connait bien maintenant l’implication de la protéine bêta-amyloïde caractéristique de la maladie, ces scientifiques décryptent, dans la revue Nature Communications, le rôle clé d’un de ses acides aminés, le 23è, et ce faisant, apportent des indices précieux pour le développement de médicaments permettant de prévenir la formation de ce « verrou » induit par cet acide aminé qui produit la forme pliée et nocive de la protéine.
Au-delà, il semble également possible, à la lecture de ces travaux, de trouver le moyen d'améliorer l'efficacité de l'enzyme de réparation et de prévenir cette formation de fibrilles caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, mais aussi de la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives. La maladie d'Alzheimer, la cause la plus courante de démence chez les personnes âgées, est un trouble cérébral progressif irréversible qui tue les cellules cérébrales, détruit progressivement la mémoire et finit par affecter la pensée, le comportement et la capacité à mener à bien les tâches quotidiennes de la vie. Alors qu’il n’existe à ce jour aucun traitement curatif, « de nouvelles idées » sont bienvenues, écrit l’auteur principal, Steven Clarke, professeur de chimie et de biochimie à l’UCLA, « après plus de trois décennies de recherche infructueuses sur la maladie ».
Le 23è acide aminé de l’amyloïde, un nouveau coupable identifié
Les scientifiques savent depuis des années que des fibrilles amyloïdes, des structures nocives, allongées et étanches en forme de corde se forment dans le cerveau des patients atteints par la maladie et constituent probablement une étape importante de son développement. En 2005, une étude publiée dans la revue Nature avait révélé que les fibrilles amyloïdes contiennent des protéines qui s'emboîtent comme les dents d'une fermeture éclair. L’hypothèse selon laquelle cette fermeture éclair moléculaire est présente non seulement dans la maladie d'Alzheimer, mais également dans la maladie de Parkinson et d'autres maladies dégénératives a été documentée.
L’équipe confirme que la protéine ou peptide bêta-amyloïde, existe sous 2 versions principales, une version normale moins nocive que prévu et une version endommagée par l’âge, plus nocive. Cette version spécifique de la bêta-amyloïde modifiée par l'âge comporte une seconde fermeture éclair moléculaire : alors que la protéine vit dans l'eau, tout ce liquide est expulsé lorsque la fibrille est scellée et fermée. Les formes les plus courantes ont 40 ou 42 acides aminés qui sont connectés comme une chaîne de perles sur un collier mais dans la forme endommagée par l’âge, le 23ème acide aminé peut spontanément former un pli, similaire à celui d'un tuyau d'arrosage. Cette forme courbée est connue sous le nom de « isoAsp23 ». La forme normale de la bêta-amyloïde contient 6 molécules d’eau qui empêchent la formation de la fermeture à éclair étanche, mais la forme endommagée qui éjecte, via le pli, ces molécules d’eau, ce qui permet ainsi à la seconde fermeture éclair de se former. Enfin, cette anomalie accélère la croissance des fibrilles liées à la maladie d'Alzheimer et il semble alors quasiment impossible de bloquer ce processus nocif.
Pourquoi le 23ème acide aminé de la bêta-amyloïde forme-t-il ce pli dangereux ? Les scientifiques suggèrent l’existence de ce 23è acide aminé tout au long de notre vie, mais à un âge plus jeune, son effet néfaste serait corrigé par une enzyme de réparation des protéines : « L'enzyme de réparation pourrait être efficace à 99,9%, mais au bout de 60 ans ou plus, les plis pourraient s'accumuler. Du coup les fibrilles commenceraient à se propager à l’ensemble des neurones et causeraient des dommages considérables ».
Ceci dit, la « faille » venant d’être identifiée, il devient possible de réfléchir aux moyens de l’éviter. « Cet acide aminé plié est l'endroit où nous voulons regarder », écrivent les auteurs. Le 23è acide aminé de la protéine amyloïde apparait ainsi une toute nouvelle cible, prometteuse pour contrer le processus dégénératif. Mais « booster » l'enzyme de réparation également semble une autre voie à suivre.
Source: Nature Communications 26 July 2019 Structure of amyloid-β (20-34) with Alzheimer’s-associated isomerization at Asp23 reveals a distinct protofilament interface
Plus sur l’« Alzheimer » sur Neuro Blog
