Cette étude internationale menée à la Cleveland Clinic jette les bases d’une nouvelle méthode d'identification des patients à haut risque génétique d’épilepsie. En travaillant à partir d’études d’association pangénomiques (GWAS) portant sur l’épilepsie généralisée et partielle, l’équipe parvient à identifier des variantes communes pour chaque forme d’épilepsie et à quantifier « la charge -ou risque- génétique » associée. Ces travaux aboutissent à de nouveaux scores de risque génétique de l'épilepsie qui vont permettre de mieux détecter, diagnostiquer et traiter la maladie. Cette étude, présentée dans la revue Brain, est la plus complète à ce jour menée sur la génétique de l'épilepsie, et la plus large en termes d’analyse de données.
L'épilepsie peut en effet être causée par de rares variantes génétiques, et les tests génétiques sont maintenant largement adoptés dans les cas d'épilepsie sévère en pédiatrie. Cependant, les conséquences phénotypiques du risque génétique et leurs applications cliniques n'ont pas encore été déterminées. Alors qu’après la première crise, il peut être difficile pour les médecins de prédire quels patients développeront l'épilepsie, le développement de scores de risque génétique pourrait contribuer à des traitements plus précoces et mieux ciblés.
Un score qui permet de détecter le risque génétique d’épilepsie, et de distinguer l’épilepsie généralisée vs épilepsie partielle
Ainsi, jusqu'à 40% des cas de troubles neurologiques rares avec convulsions ou crises peuvent être expliqués par un seul variant génétique. Des thérapies personnalisées sont en cours de développement pour traiter les patients porteurs de plusieurs de ces gènes. En revanche, jusqu'à présent, les facteurs génétiques dans les formes communes d'épilepsie n'ont pas été pris en compte dans la gestion de la maladie et les plans de traitement. Bien que les études d'association pangénomique aient identifié plusieurs variantes génétiques courantes de l'épilepsie, il est difficile de quantifier le risque génétique d'un patient en basant sur ces variantes en raison de la petite taille de l'effet associé à chaque variant. En outre, l'analyse d'un seul variant de risque génétique ne prend pas en compte l'effet que d'autres variants combinés peuvent avoir sur le risque global.
Le premier score de risque polygénique : En utilisant les données de 2 études d’association génomique portant sur l’épilepsie généralisée et l’épilepsie focale, Dennis Lal, chercheur au Genomic Medicine Institute de la Cleveland Clinic et son équipe ont calculé pour la première fois ces scores quantitatifs reflétant le risque génétique global d'épilepsie, appelés scores de risque polygéniques. Précisément, l’équipe a combiné toutes les variantes génétiques communes identifiées issues de plusieurs grandes cohortes GWAS, comprenant plus de 12.000 participants atteints d'épilepsie et 24.000 témoins en bonne santé, afin de calculer les scores de risque polygénique de plus de 8.000 participants atteints. En combinant les tailles d'effet de milliers de variants génétiques courants, ces scores permettent ainsi de déterminer le risque d'épilepsie d'un individu. Les chercheurs montrent que ces scores permettent en effet de distinguer avec précision au niveau d’une large cohorte, les patients en bonne santé et ceux souffrant d'épilepsie, ainsi que les patients atteints d'épilepsie généralisée ou d'épilepsie focale.
Un nouvel outil prédictif et diagnostique pour l’épilepsie : il a été démontré que les scores de risque polygénique avaient un pouvoir prédictif et diagnostique dans différentes conditions médicales, notamment l’infarctus du myocarde, le diabète et le cancer du sein. Cette étude est la première à les examiner et à démontrer leur performance dans le contexte de l'épilepsie. « Le fait que nous puissions maintenant identifier les personnes à risque élevé d'épilepsie et même commencer à faire la distinction entre les 2 principaux types d'épilepsie, en nous basant sur des scores génétiques, est vraiment excitant », conclut l’auteur principal dans son communiqué.
« Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, nous pensons que ces résultats jettent les bases de l’utilisation de ce score de risque en clinique pour diagnostiquer les épilepsies courantes et guider le choix d’un traitement de précision plus tôt dans le processus de la maladie ».
Source: Brain 14 October 2019 DOI : 10.1093/brain/awz292 Polygenic burden in focal and generalized epilepsies (Visuel Cleveland Clinic)
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