Ce n’est qu’une étape préclinique, mais cette équipe du Massachusetts Institute of Technologie (MIT) qui travaille depuis 20 ans sur le sujet, a trouvé le moyen, grâce à un composé médicamenteux d'inverser les symptômes du X fragile. Ces travaux menés sur des souris et présentés dans la revue Science Translational Medicine suggèrent que le composé pourrait également être efficace dans le traitement, chez l‘Homme, de cette cause héréditaire de déficience intellectuelle et d'autisme.
Le X fragile affecte environ 1 garçon sur 2.500 à 4.000 et 1 fille sur 7.000 à 8.000, et est causé par une mutation génétique d'une protéine « de retard mental » (FMRP). En plus de la déficience intellectuelle, les symptômes comprennent l'épilepsie, le déficit d'attention et l'hyperactivité, l'hypersensibilité au bruit et à la lumière et les comportements autistiques tels que le battement de la main. Les enfants affectés présentent une déficience intellectuelle et un retard aux différentes étapes du développement, telles que l’acquisition de la parole. Le syndrome du X fragile partage certaines caractéristiques avec l'autisme, telles que l'altération des aptitudes sociales, l'aversion au regard / l'anxiété sociale, l'hyperactivité et les comportements répétitifs.
Inhiber l’enzyme GSK3 alpha permet d’inverser de nombreuses caractéristiques de l’X fragile
La même équipe qui étudie le X fragile depuis une vingtaine d’années, avait déjà montré que la synthèse des protéines au niveau des synapses est stimulée par un récepteur de neurotransmetteur, le récepteur métabotrope du glutamate 5 (mGluR5). Le FMRP régule normalement cette synthèse protéique. Lorsque la protéine FMRP est perdue, la synthèse des protéines stimulée par mGluR5 devient hyperactive, ce qui peut expliquer de nombreux symptômes observés dans l’X fragile.
Dans cette nouvelle étude menée chez l’animal, les scientifiques montrent que l'inhibition d'une enzyme appelée GSK3 alpha permet d’inverser de nombreuses caractéristiques comportementales et cellulaires du syndrome X fragile. Cette petite molécule a été autorisé pour un développement ultérieur et des essais cliniques humains sont d’ores et déjà prévus.
Les limites des inhibiteurs de GSK3 : il est vrai que d’autres classes de médicaments ont été testées dans des essais cliniques, contre le X fragile, mais sans succès. Ce nouveau composé, selon ces premiers résultats chez la souris, pourrait ne pas avoir les mêmes limites, explique l’auteur principal, Mark Bear, professeur de neuroscience, au MIT. Les inhibiteurs de GSK3 pourraient également être utiles contre d'autres maladies dans lesquelles GSK3 est également impliquée, dont la maladie d'Alzheimer.
D’autres études avaient déjà suggéré que GSK3 était hyperactif dans les modèles de souris X fragile et que cette activité pouvait être réduite en utilisant du lithium. Cependant, la dose requise de lithium entrainerait des effets secondaires sévères chez les enfants. Certains laboratoires pharma ont donc développé d'autres médicaments à petites molécules qui inhibent l’enzyme GSK3, mais ces médicaments ont déclenché une accumulation d'une protéine appelée bêta-caténine, qui peut favoriser la prolifération des cellules cancéreuses…L'enzyme GSK3 se présentant sous 2 formes, alpha et bêta, l’équipe a donc cherché à développer des médicaments qui inhiberaient l'une ou l'autre forme : « car si vous supprimez sélectivement l'alpha ou la bêta, cela ne déclenche pas l'accumulation de bêta-caténine ».
Après avoir testé chez la souris modèle plus de 400.000 composés médicamenteux, l’équipe a finalement identifié quelques composés capables d’inhiber les 2 formes de GSK3. En modifiant légèrement leurs structures, l’équipe a pu développer des versions capables de cibler sélectivement les formes alpha ou bêta. En testant ces inhibiteurs sélectifs chez des souris modèles d’X fragile soit génétiquement modifiées pour manquer de protéine FMRP, les scientifiques constatent que
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l'inhibiteur spécifique à GSK3 alpha est bien capable d’éliminer plusieurs caractéristiques de l'X fragile,
dont l’altération de la plasticité synaptique, la difficulté de certains types d'apprentissage, des troubles de la mémoire et une hyperexcitabilité de certains neurones.
La GSK3 est une kinase, ce qui signifie qu'elle contrôle d'autres protéines en y ajoutant des groupes chimiques appelés phosphates, mais son rôle exact dans le X fragile n'est pas encore connu. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que GSK3 fait partie de la même voie de signalisation contrôlée par mGluR5, mais GSK3 semble agir plus tard dans la voie.
Ces nouveaux inhibiteurs de GSK3 alpha qui ne présentent pas les effets indésirables des premiers médicaments testés semblent donc prometteurs pour le traitement de l’X fragile, mais aussi d'autres maladies dans lesquelles GSK3 est impliquée. La GSK3 pourrait également être une cible possible pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, car elle est responsable de la phosphorylation de Tau, une protéine qui forme des enchevêtrements dans le cerveau des patients atteints.
Source: Science Translational Medicine 20 May 2020 DOI: 10.1126/scitranslmed.aam8572 Selective inhibition of glycogen synthase kinase 3α corrects pathophysiology in a mouse model of fragile X syndrome
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