La découverte de ce nouveau gène, RBFOX1, à l’initiative de changements cérébraux précoces, et notamment de la formation de précurseurs amyloïdes et de la dégradation des synapses entre les neurones, pourrait permettre de changer le cours de la maladie qui touche aujourd’hui 36 millions de personnes dans le monde. Ces travaux d’une équipe de l'Université Columbia, publiés JAMA Neurology, incitent à mieux comprendre comment le gène en question régule la plaque amyloïde afin de pouvoir prévenir son accumulation.
Avec APOE, c’est un autre gène majeur dans la pathogenèse d'Alzheimer, qui vient d'être découvert : car comme APOE, l'expression de RBFOX1 coïncide avec l'apparition de dépôts amyloïdes dans le cerveau. Précisément, l’étude montre que certaines variantes du gène RBFOX1, non seulement augmentent la concentration des fragments protéiques qui composent ces plaques mais contribuent également à la rupture des connexions critiques entre les neurones, une autre caractéristique de la maladie.
Une découverte majeure qui pourrait conduire à de nouvelles options de prévention
Ces dernières années, l'imagerie cérébrale (PET scan) a permis de révéler que les premiers signes de la maladie d'Alzheimer, ces dépôts d'amyloïde dans le cerveau, peuvent apparaître jusqu’à 10 ou 15 ans avant que l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Quelques gènes héréditaires rares d’apparition précoce ont été identifiés, cependant la cause de cette accumulation excessive d'amyloïde dans le cerveau de la majorité des patients Alzheimer reste encore mal comprise.
Identifier des gènes qui induisent une accumulation précoce d'amyloïde : c’est l’objectif de cette nouvelle étude qui a examiné les génomes de 4.300 participants chez lesquelles l’imagerie cérébrale avait révélé des dépôts amyloïdes mais exemptes de symptômes apparents d'Alzheimer. L’analyse génétique révèle :
- un lien entre l'apparition de dépôts amyloïdes, le gène APOE déjà bien connu et ce nouveau gène, RBFOX1 ;
- que 10% des participants sont porteurs de variantes de RBFOX1 liées à l'émergence de dépôts amyloïdes ;
- que des niveaux plus faibles de RBFOX1 dans le cerveau semblent être associées à une augmentation du déclin cognitif amyloïde au cours du vieillissement.
Mieux comprendre ce lien entre les niveaux de RBFOX1 et la formation de la plaque amyloïde pourrait permettre de prévenir l'accumulation de plaque. En effet, les chercheurs écrivent que « la connexion entre RBFOX1 et les plaques amyloïdes peut être relativement facile à démêler, contrairement à la connexion bien connue entre APOE4 et amyloïde ».
De plus, RBFOX1 apparaît comme un nouveau marqueur majeur et précoce de la maladie.
Une étude majeure qui pourrait conduire à de nouvelles options de prévention et de traitement de la maladie d'Alzheimer et à de meilleures façons d'identifier les personnes les plus à risque de développer la maladie.
Source : JAMA Neurology June 22, 2020 DOI : 10.1001/jamaneurol.2020.1760 Association Between Common Variants in RBFOX1, an RNA-Binding Protein, and Brain Amyloidosis in Early and Preclinical Alzheimer Disease
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