C’est « costume chimique sur mesure » pour de futurs médicaments contre la maladie d'Alzheimer, que nous propose cette équipe de chimistes et de pharmacologues de l’Université de Göttingen. En décryptant par cristallographie le mode d’action d’une enzyme au rôle clé dans dans la formation des oligomères de peptides β–amyloïdes, caractéristiques de la maladie, l’équipe allemande décrit, ici dans la revue Biochemistry, « un costard » sur mesure pour de nouveaux inhibiteurs, capables de bloquer ce processus délétère.
La maladie d’Alzheimer touche plus de 50 millions de personnes dans le monde et elle reste, alors que toujours sans traitement efficace, l'un des plus grands défis médicaux et sociaux de notre époque. On connait cependant mieux les changements pathologiques dans le cerveau qui entraînent ce déclin cognitif progressif jusqu’à la perte totale d’autonomie. Ces chercheurs de l'Université de Göttingen nous apportent ici un immense espoir, avec cette toute nouvelle approche thérapeutique très prometteuse qui consite à bloquer, en inhibant une enzyme « intermédiaire », le processus de formation des agrégats toxiques. .
Bloquer une enzyme clé des plaques amyloïdes
Il y a plusieurs années, l'équipe avait découvert qu'une enzyme spécifique, le glutaminyl cyclase, qui fait partie du métabolisme hormonal du cerveau humain, joue un rôle physiopathologique essentiel dans le développement de la maladie d'Alzheimer, en plus de sa fonction biologique de maturation hormonale. L’enzyme est en effet impliquée dans la formation des adrégats de protéines toxiques, caractéristiques de la maladie. Les premiers inhibiteurs de cette enzyme, qui inhibent des processus pathologiques spécifiques, ont déjà produit des résultats prometteurs.
L’idée est d’apporter à ces principes actifs un «costume chimique sur mesure», c’est-à-dire de permettre à ces inhibiteurs de se lier à l’enzyme lors de son processus d’action naturel. Pour cela, l’équipe a utilisé la technique de cristallographie des protéines – qui permet de comprendre la structure et le mécanisme d’action en 3D d'une molécule-. L’équipe a pu ainsi construire de nouveaux inhibiteurs qui bloquent l’enzyme via une liaison hautement sélective et sans risque d'effets secondaires.
« Il reste » maintenant à développer les inhibiteurs… Cependant, les chercheurs se déclarent « convaincus de pouvoir parvenir, à partir de ces nouvelles bases de travail au développement d'une nouvelle génération hautement sélective de médicaments contre la maladie d'Alzheimer ».
Source : Biochemistry June 17, 2020 DOI : 10.1021/acs.biochem.0c00337 Hydrazides Are Potent Transition-State Analogues for Glutaminyl Cyclase Implicated in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease
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