De nombreuses équipes de recherche travaillent au développement de traitements du syndrome de l’X fragile, une cause héréditaire de l'autisme caractérisée par des symptômes de blocage de la communication sociale et une inflexibilité cognitive. Ici, les chercheurs du Rush University Medical Center (Chicago) présentent un traitement expérimental qui induit des améliorations de la fonction cognitive et du langage chez des patients atteints du syndrome. Ces résultats d’essai de phase II, publiés dans la revue Nature Medicine, montrent une réduction de déficience de certaines fonctions cognitives, durable, jusqu’à 12 semaines.
Le syndrome X fragile qui fait partie des troubles du spectre autistique (TSA) est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire. L' X fragile se produit lorsque le gène FRM1 ne parvient plus à inciter les cellules nerveuses à fabriquer la protéine FMRP, codée par le gène FMR1 (qui lie l'ARN et joue donc un rôle vital dans le développement neuronal et la plasticité synaptique).
Rétablir les connexions en redonnant de l’AMPc au cerveau
Cet essai clinique de phase II a évalué l'innocuité et l'efficacité d'un candidat nommé « BPN14770 » chez 30 hommes âgés de 18 à 41 ans atteints du syndrome du X fragile. Le BPN1477 inhibe l'activité de l’enzyme phosphodiestérase-4D (PDE4D), une enzyme qui contrôle la disponibilité dans le cerveau de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), une molécule impliquée de manière critique dans la formation de la mémoire. En inhibant l’enzyme PDE4D, le médicament augmente les niveaux d'AMPc dans le cerveau. Le médicament répond ainsi au déficit biochimique caractéristique de l’X fragile, une carence en AMPc, aujourd’hui bien documentée chez les patients.
Les participants ont reçu des doses orales quotidiennes de BPN14770 2 fois par jour ou un placebo pendant 12 semaines puis ont été évalués, pour les fonctions cognitives, par une échelle des National Institutes of Health (NIH).
- En seulement 3 mois, le candidat entraîne des améliorations, en particulier au niveau de l’expression orale, la lecture orale, le vocabulaire de l'image et un score composite de la cognition ;
- les parents et les médecins ont eux-aussi constaté des progrès cliniquement significatifs sur les plans du langage et du fonctionnement quotidien chez les patients participants.
- ces bénéfices persistent jusqu'à 12 semaines après le passage du médicament au placebo ;
- enfin, le médicament a été très bien toléré, avec très peu d'événements indésirables.
Comment ça marche ? In vitro, le BPN14770 favorise la maturation des connexions entre les neurones, cette fonction de maturation étant altérée chez les patients atteints du syndrome du X fragile. Enfin, compte-tenu de son mode d’action, le candidat pourrait également améliorer la fonction cognitive et la mémoire dans certaines maladies neurodégénératives dont la maladie d'Alzheimer, d'autres démences, les troubles de l’apprentissage ou encore la schizophrénie.
A ce stade le candidat n’est approuvé par l’Agence américaine FDA que pour une utilisation expérimentale, et des essais cliniques plus larges doivent être lancés pour confirmer les bénéfices cognitifs du médicament dans le traitement de l’X fragile.
Cependant, écrivent les chercheurs, ces premiers résultats offrent de l'espoir aux patients atteints du syndrome du X fragile et à leurs familles, car ils suggèrent un impact très significatif sur le processus pathologique global du syndrome X fragile.
Source: Nature Medicine 29 April, 2021 DOI : 10.1038/s41591-021-01321-w BPN14770 Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial
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