Si, après 20 années sans innovation thérapeutique, un nouveau médicament « anti-amyloïde » pour le traitement de la maladie d’Alzheimer vient d’être approuvé en « fast track » par l’Agence FDA, cette recherche cible l’autre protéine toxique impliquée, tau. Précisément, ces chercheurs de Université médicale de Caroline du Sud, ciblent une protéine toxique précurseur et précoce de la maladie, une nouvelle conformation de la protéine tau, cis P-tau. Ces scientifiques documentent ainsi dans la revue Science Translational Medicine, une immunothérapie qui en réduisant cis P-tau au silence, réduit significativement les symptômes de la démence.
Le vieillissement est une partie normale de la vie et « il est naturel de vivre un vieillissement normal », avec un affaiblissement des os et des muscles, une rigidité des vaisseaux sanguins et quelques « trous de mémoire ». Cependant, plus de 50 millions de personnes dans le monde voient ces absences cognitives s'aggraver progressivement, jusqu’à la démence et la perte d’autonomie. Les démences sont de différents types, la maladie d’Alzheimer (MA) pesant pour 60 à 80 % des cas, la démence vasculaire étant la deuxième forme la plus fréquente. Les chercheurs rappellent le poids de la composante vasculaire, y compris dans la MA, et la relation de mieux en mieux établie entre la fonction cognitive et une bonne santé vasculaire.
Cependant, à l'heure actuelle -et en dépit des espoirs suscités par le nouveau médicament autorisé (Aduhelm), il n'existe aucun traitement efficace pour la maladie d’Alzheimer.
Eliminer cis P-tau, un facteur précoce majeur
Les chercheurs de la Medical University of South Carolina (MUSC) et du Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) de la Harvard Medical School montrent que cis P-tau, une version toxique et non dégradable d’une protéine saine du cerveau, est un marqueur précoce de la démence vasculaire (VaD) et de la maladie d'Alzheimer (MA). Ils en apportent la démonstration sur des modèles précliniques d’Alzheimer,
cis P-tau, un facteur précurseur : les scientifiques décryptent le mécanisme moléculaire qui induit l’accumulation de cis P-tau et montrent qu'un anticorps monoclonal (mAb) qui cible la protéine toxique permet d’inverser la pathologie et la perte de mémoire sur des modèles précliniques d’Alzheimer et de démence vasculaire. Ce traitement apparaît même capable de supprimer les troubles cognitifs chez une souris modèle d’Alzheimer. cis P-tau est documenté comme un facteur précoce majeur, jusque-là non reconnu, à la fois de maladie d’Alzheimer et de démence vasculaire. « Nos travaux démontrent que cis P-tau peut être un facteur pathogène qui favorise la démence », conclut l’un des auteurs principaux, le Dr Chenxi Qiu, chercheur postdoctoral au BIDMC de Harvard.
Une stratégie thérapeutique prometteuse : les chercheurs montrent qu’en ciblant cis P-tau il est même possible -ici chez la souris- de prévenir les démences. Ainsi,
chez de jeunes souris modèles de démence vasculaire qui présentent des signes d'inflammation cérébrale et de perte de mémoire traitées par un médicament, l'AcM cis P-tau, qui réduit au silence la protéine toxique, permet de stopper la dégradation neurale et le déclin cognitif durant 6 mois;
chez des souris plus âgées, modèles d’Alzheimer et qui présentent de graves troubles cognitifs, le médicament inverse le déclin cognitif.
Et chez l’Homme ? Il faudra encore confirmer ces résultats chez l’Homme, via des essais cliniques, mais cette étude offre des raisons d'être optimiste. Car l'accumulation de cis P-tau induit des changements spectaculaires dans l'architecture génétique des cellules affectées chez le modèle de démence vasculaire et ces changements sont totalement inversés par le médicament. Ce qui suggère, écrivent les auteurs dans leur communiqué,
une immunothérapie puissante.
« Le paysage génomique s'adapte après l'extinction de cette protéine toxique », concluent les chercheurs, qui travaillent déjà à mieux comprendre comment la cis P-tau toxique interagit avec la trans P-tau saine. Leurs travaux ouvrent déjà la voie à de nouvelles immunothérapies, avec un espoir dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et de la démence vasculaire, mais pas seulement. Les tauopathies ou d’autres troubles cérébraux avec une composante vasculaire pourraient également découler de cette protéine toxique.
« Cis P-tau pourrait même être un facteur commun, précoce et pathogène sous-jacent présent dans les lésions cérébrales traumatiques ».
Source: Science Translational Medicine 02 Jun 2021 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz7615 Cis P-tau underlies vascular contribution to cognitive impairment and dementia and can be effectively targeted by immunotherapy in mice
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