L’alloprégnanolone, une hormone féminine qui se lie aux récepteurs du GABA, a donné lieu à un médicament, la brexanolone, indiquée, en injection intraveineuse, dans le traitement de la dépression postpartum. Cependant, jusque-là, ses effets à long terme, antidépresseurs et anxiolytiques, sont restés mal compris. Cette recherche menée à la Tufts School of Medicine, montre que cette durabilité thérapeutique pourrait s’expliquer par la manière dont le médicament modifie les oscillations dans les zones du cerveau impliquées dans l'humeur. Ces nouvelles données, publiées dans la revue Biological Psychiatry, suggèrent, sous réserve de confirmation, que la modification des oscillations dans le cerveau peut entraîner des changements de comportement durables, avec, à la clé, de nouvelles thérapies médicamenteuses.
La brexanolone (allopregnanolone) a récemment été approuvée par la FDA pour le traitement de la dépression post-partum, pour ses effets antidépresseurs de longue durée. Via l’enregistrement de l'activité électrique dans le cerveau, l’équipe de Boston identifie un mécanisme par lequel l'alloprégnanolone modifie la façon dont les neurones communiquent dans l'amygdale basolatérale, une région impliquée dans la régulation de l'humeur et des émotions.
Un nouveau mécanisme antidépresseur et anxiolytique ?
« Nous avons été vraiment frappés par les effets antidépresseurs persistants du médicament dans les essais cliniques, qui perdurent longtemps à l'exposition au traitement. Ces effets prolongés ne pouvaient s’expliquer par les mécanismes d'action connus du composé. Nous avons donc souhaité comprendre le lien entre l'alloprégnanolone et les connexions dans les zones du cerveau impliquées dans l'humeur pour identifier les mécanismes médiateurs de ces effets antidépresseurs prolongés et mieux comprendre aussi la nature épisodique de nombreux troubles de l'humeur», explique l’auteur principal, le Dr Maguire, professeur à la Tufts School of Medicine.
L’étude, menée chez la souris, montre que :
- l’administration locale du médicament dans l'amygdale basolatérale améliore les comportements confirmant que la zone médie les effets à court et à long terme du médicament ;
- le médicament réduit les déficits de réseau et les anomalies de comportement associés au stress chronique, un facteur de risque majeur de dépression et d'anxiété, ce qui contribue à expliquer les effets persistants longtemps après la fin du traitement.
Les oscillations, cibles thérapeutiques ? Ainsi, les effets antidépresseurs prolongés de l'alloprégnanolone, semblent reposer sur la capacité du composé à modifier la communication dans une zone du cerveau importante pour la régulation de l'humeur et des émotions. Les oscillations dans le cerveau se produisent lorsque les cellules cérébrales se déclenchent ensemble à un rythme ou à une fréquence spécifique et établissent ainsi une communication locale et de longue portée dans le cerveau. Des fréquences spécifiques d'oscillations dans le cerveau sont associées à différents états comportementaux, comme le sommeil et l'éveil. Cependant, dans les troubles neuropsychiatriques comme la dépression et le stress post-traumatique, ces oscillations peuvent être perturbées dans des zones comme l'amygdale basolatérale, ce qui peut entraîner des symptômes. Ici, les chercheurs montrent des altérations à long terme des états du réseau dans l'amygdale basolatérale à la suite d'un stress chronique,
et la capacité du médicament à rétablir des oscillations normales.
Le médicament rétablit les oscillations de l'amygdale basolatérale vers un état plus sain : l’administration directe du médicament dans l'amygdale basolatérale permet d’améliorer le comportement des souris, ce qui démontre que la zone médie les effets du médicament ainsi que les changements à long terme des états cérébraux et comportementaux.
Comprendre le rôle des oscillations et des états comportementaux associés apporte une meilleure compréhension du fonctionnement du cerveau et va sans doute permettre de mieux maîtriser ces classes de médicaments en pharmacologie.
Source: Biological Psychiatry July 27, 2021 DOI : 10.1016/j.biopsych.2021.07.017 Allopregnanolone mediates affective switching through modulation of oscillatory states in the basolateral amygdala
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