Cette équipe de neurobiologistes et de chimistes du Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) cherche à booster l'activité de la neurolysine (Nln), une enzyme protectrice, précédemment documentée pour sa capacité à préserver le cerveau lors de troubles neurodégénératifs aigus tels que les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Ces travaux fondamentaux, publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry, confirment les promesses de cette enzyme peptidase comme cible thérapeutique pour l'AVC.
L'AVC ischémique est la deuxième cause de décès dans le monde rappellent ces chercheurs américains. L’AVC ischémique est caractérisé par le blocage d’un vaisseau qui réduit le flux sanguin vers le cerveau et le prive d'apports essentiels en oxygène et en nutriments. Ce processus conduit à la mort des cellules du cerveau et induit pour le patient une perte soudaine de certaines fonctions cognitives et corporelles.
Aujourd’hui, le traitement standard de l'AVC ischémique est basé sur les activateurs tissulaires du plasminogène (tPA), qui boostent la lyse (ou destruction) des caillots. Si ce traitement est reconnu comme très efficace, il s'accompagne d'une mise en garde importante et souvent difficile à respecter : il doit être administré au patient dans les 3 à 5 heures d'apparition de l'AVC. Bien que de nombreux efforts de recherche aient été entrepris pour développer de nouveaux médicaments, aucune nouvelle thérapie n'a été approuvée pour traiter l'AVC depuis l'approbation des tPAs.
Cependant, de récentes études ont apporté une nouvelle compréhension des voies de signalisation pertinentes pour les mécanismes d'autoprotection du cerveau et ont suggéré de nouvelles cibles possibles. L'un de ces chercheurs, le Dr Vardan Karamyan, du Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) a travaillé avec son équipe sur ces pistes de traitement possibles et s’est concentré sur l'une de ces cibles prometteuses, une peptidase connue sous le nom de neurolysine (Nln).
Guérir les accidents vasculaires cérébraux reste un objectif complexe.
L’équipe a donc évalué le potentiel d'une peptidase, Nln en tant que cible thérapeutique pour l'AVC et a cherché à identifier de petites molécules capables d'améliorer encore l'activité et l'efficacité catalytique de Nln-les peptidases étant des enzymes qui ont la capacité de cliver ou de diviser les peptides, ce qui conduit souvent à leur inactivation-. Cette nouvelle recherche montre, sur des modèles animaux, que :
- lorsque Nln est inhibée après un AVC, les dommages au cerveau sont plus sévères ;
- mais lorsque les quantités de Nln dans le cerveau sont augmentées avant l'AVC, les dommages sont considérablement réduits.
Est-il possible de booster l’activité de Nln dans le cerveau ? Ce qui, sur la base des expériences précédentes, devrait permettre de limiter les lésions consécutives de l'AVC. Si inhiber des enzymes, ce qui signifie bloquer leur fonction et leur activité est aujourd’hui un objectif réalisable, il est extrêmement rare d’identifier et de disposer de composés capables d’améliorer l'activité des enzymes, et les « faire » fonctionner avec plus d'efficacité. « Au cours des dernières décennies, nous avons assez bien appris à inhiber les enzymes, mais lorsqu'il s'agit d'améliorer leur activité ou de les activer, notre compréhension en est à ses balbutiements ».
Avec l’aide d’autres scientifiques, les chercheurs ont cependant identifié, en criblant par ordinateur des dizaines de milliers de composés, 2 dipeptides d'histidine qui peuvent améliorer sélectivement l'activité de la neurolysine.
La prochaine étape va consister à préciser l'action et l'utilisation de ces activateurs de neurolysine pour améliorer les résultats post-AVC.
«Si c’est un résultat important que d'avoir de tels activateurs, leur utilisation à des fins thérapeutiques est très complexe, car les peptides ne font généralement pas de bons médicaments car ils se dégradent une fois ingérés ». Ensuite, ces activateurs seront-ils capables de franchir la barrière hémato-encéphalique, pour cibler le cerveau ? Il s’agira donc de modifier les molécules sélectionnées pour les rendre meilleures en ce qui concerne leurs propriétés thérapeutiques, leur absence de toxicité, leur capacité à atteindre le cerveau, mais aussi leur capacité à disparaître sans laisser de traces.
En fin de compte, l’équipe de recherche aboutit à
3 molécules qui présentent des améliorations notables par rapport aux dipeptides d'origine.
Il reste encore un long chemin à parcourir pour booster, par médicaments, ce processus naturel de préservation du cerveau, ici via la neurolysine et déjà pour développer un candidat-médicament prêt à être testé chez l'Homme.
Guérir les accidents vasculaires cérébraux reste un objectif complexe : « Si c'était facile, cela aurait déjà été fait. Mais cela reste notre rêve, notre objectif, mais nous n'en sommes pas encore là ».
Source: Journal of Medicinal Chemistry Aug, 2021 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00759 Discovery of First-in-Class Peptidomimetic Neurolysin Activators Possessing Enhanced Brain Penetration and Stability
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