Ces scientifiques de l’Institute for Basic Science (Corée du Sud) décryptent, par l’étude du mécanisme d’action d’un candidat médicament, comment il est possible de « désamorcer » un syndrome de stress post-traumatique, en régulant l'activité des récepteurs NMDA, des récepteurs essentiels à la plasticité cérébrale. Ces travaux, publiés dans la revue Molecular Psychiatry, désignent plusieurs cibles moléculaires prometteuses et confirment une nouvelle voie de désamorçage des souvenirs traumatiques.
Le syndrome de stress post-traumatique (SSPT), un trouble déclenché par un événement traumatisant, est un état de santé mentale difficile à traiter. Les symptômes éprouvés, flashbacks récurrents, anxiété et altérations cognitives négatives sont parfois handicapants, au point de réduire la capacité de fonctionnement au quotidien. Il existe différentes options de traitement, telles que les antidépresseurs ou la thérapie cognitivo-comportementale pour traiter le SSPT, les ISRS (antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) étant la seule classe d'antidépresseurs approuvée pour le traitement du SSPT. Cependant, tous les patients ne répondent pas aux traitements existants et dans de nombreux cas, même si la thérapie réussit, de nombreuses personnes accusent une récurrence des symptômes.
Des modulateurs des NMDAR pour éloigner le SSPT
De précédentes études ont documenté l’implication des neurones glutamatergiques dans la physiopathologie du SSPT. Plusieurs études se sont notamment concentrées sur les récepteurs NMDA (récepteur au N-méthyl-D-aspartate) présents sur ces neurones, activés par le glutamate et impliqués dans l'apprentissage et la mémoire.
L’étude : l’équipe de l'Institut coréen des sciences fondamentales en collaboration avec des chercheurs de l'Université Yale ont exploré le mécanisme moléculaire d’un traitement du SSPT, un candidat contre le SSPT appelé « NYX-783 ». Cette étude préclinique menée chez la souris a examiné le mécanisme moléculaire de NYX-783 qui module les fonctions des récepteurs NMDA dans les neurones.
2 types de stress ont été induits chez la souris, un stress aigu associé à un conditionnement auditif à la peur et un stress prolongé : Pour le conditionnement auditif, les souris ont été soumises à une combinaison d'un son et d'un choc électrique afin d'induire un SSPT. Pour induire un stress prolongé, les souris ont été exposées à plusieurs facteurs de stress.
Les souris ont ensuite été placées dans un nouvel environnement et soumises à une série de procédures d'extinction de la mémoire dans le but de supprimer leurs souvenirs traumatisants. Les chercheurs ont également testé les performances du candidat NYX-783 en combinaison avec la kétamine, reconnue aujourd’hui pour son effet antidépresseur rapide. Cres expériences révèlent que :
- l'injection du médicament aux souris 1 heure avant la thérapie d'extinction de la peur entraîne le taux de réussite le plus élevé du traitement ;
- les souris ayant reçu une injection de NYX-783 s'en sortent mieux que celles ayant juste reçu la kétamine ;
- le candidat s’avère particulièrement efficace à réduire le risque de récurrence du SSPT ;
- les effets du candidat s’avèrent néanmoins différents selon le sexe des animaux modèles, les souris femelles répondant plus positivement au traitement que les souris mâles.
Quel mécanisme ? Pour mieux comprendre le mode d’action du médicament, les chercheurs ont répété ces expériences avec la manipulation génétique en plus. Différentes expériences montrent que :
- NYX-783 inhibe les souvenirs de peur et supprime la récupération (récidive) spontanée de ces souvenirs en modulant les récepteurs NMDA ;
- cette action de modulation des NMDAR passe par une voie, GluN2B, dépendante du gène Grin2b. Ainsi, des souris « mutantes » knockdown au niveau de Grin2b accusent une récurrence immédiate des symptômes de SSPT même avec une injection du candidat NYX-783 ;
- seule la suppression des récepteurs NMDA dans les interneurones s’avère capable de réduire la récurrence ou récupération spontanée des souvenirs traumatisants ;
- enfin, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), également impliqué dans la plasticité synaptique, apparaît nécessaire à l'extinction de la mémoire : lorsque les auteurs suppriment l'activité du BDNF dans le cerveau des souris à l'aide d'un traitement par anticorps, cela atténue la majeure partie de l'effet du NYX-783 sur l'inhibition de la récurrence de SSPT.
Si les essais sur ce composé sont toujours en cours, ces résultats illustrent ses promesses, identifient de nombreuses cibles possibles pour réduire le risque de récurrence et suggèrent, plus largement, que le développement de modulateurs des NMDAR est une stratégie viable pour traiter le SSPT.
Source: Molecular Psychiatry 13 April, 2022 DOI : 10.1038/s41380-022-01498-7 Positive modulation of N-methyl-D-aspartate receptors in the mPFC reduces the spontaneous recovery of fear
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