Cette équipe de Université d'Okayama (Japon) révèle que l'acide eicosapentaénoïque (EPA), un acide gras oméga-3, inhibe une importante molécule de signalisation, ce qui réduit la douleur chronique. Ces travaux publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine, suggèrent qu’identifier les cibles moléculaires de cet omega-3 permettrait de développer de nouveaux analgésiques, alternatifs aux opioïdes.
L'acide eicosapentaénoïque (EPA) est un nutriment essentiel et un omega-3 de la famille des acides gras polyinsaturés (AGPI). Comme le corps humain ne peut pas synthétiser les AGPI, des compléments alimentaires contenant de l'EPA sont nécessaires pour renforcer certaines fonctions physiologiques normales. Présent en abondance dans des sources naturelles telles que le poisson, l'huile de chanvre et l'huile de lin, l'EPA est connu pour ses activités anti-inflammatoires, neuroprotectrices et cardiovasculaires.
De récentes études ont démontré les effets de l'EPA, de réduction de la mortalité après un infarctus du myocarde (crise cardiaque), sur l'amélioration de la résistance à l'insuline, sur la réduction des taux de lipides sanguins et l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Il a également été démontré que les AGPI oméga-3 diminuent les réponses inflammatoires après une infection au COVID-19.
En dépit du large spectre de ses effets thérapeutiques, la ou les cibles moléculaires et le mécanisme sous-jacent de l'action de l'EPA restent insaisissables.
Décrypter le mécanisme d'action de l'EPA
L’équipe japonaise menée par Takaaki Miyaji identifie une nouvelle cible moléculaire de l'EPA : « étant donné que l'EPA atténue de manière significative les douleurs inflammatoires et neuropathiques, il existe une forte possibilité qu'il existe une cible moléculaire importante de l'EPA liée à la neuropathie ». Les chercheurs révèlent que l’acide eicosapentaénoïque réduit la douleur en inhibant la libération d'adénosine triphosphate (ATP) médiée par le transporteur de nucléotides vésiculaires.
Précisément, l’étude identifie le transporteur de nucléotides vésiculaires comme une nouvelle cible de l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et met en évidence le mécanisme sous-jacent à l'effet analgésique de l'EPA.
- Lors de perturbations neurologiques, métaboliques et immunologiques, la transmission chimique « purinergique », une forme de signalisation extracellulaire médiée par des dérivés de la purine, conduit à la liaison de vecteurs énergétiques comme l'adénosine triphosphate (ATP) aux « purinorécepteurs », ce qui induit et exacerbe les troubles neuropathiques et perception de la douleur inflammatoire. Cette liaison est médiée par un transporteur vésiculaire de nucléotides (VNUT), qui devient ainsi la molécule clé dans l'initiation de la signalisation purinergique. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'EPA cible le VNUT, bloquant ainsi la transmission chimique purinergique et réduisant la perception de la douleur.
Une hypothèse validée : les scientifiques valident ce mécanisme complexe, à la fois in vitro, en utilisant un VNUT d'origine humaine, et in vivo, en utilisant un modèle de souris déficient en VNUT. Cet effet est confirmé uniquement avec l'EPA et ses métabolites, et non avec l'acide docosahexaénoïque, un autre acide gras oméga-3, suggérant ainsi qu’une structure spécifique des acides gras oméga-3 est nécessaire à l'inhibition du VNUT.
- Chez une souris modèle de douleur neuropathique et déficiente en VNUT l'EPA n’accentue pas la douleur car l'effet inhibiteur de l'EPA ne peut s’exercer sur le VNUT. De même, il est démontré que la résistance à l'insuline induite par la douleur neuropathique est réduite par le traitement à l'EPA chez la souris « normale » mais pas chez la souris déficiente en VNUT.
L'EPA, un puissant analgésique avec moins d'effets secondaires : ainsi, de faibles concentrations d'EPA inhibent complètement et de manière réversible la libération d'ATP par les neurones, sans inhiber la libération d'autres neurotransmetteurs. Comparé à d'autres médicaments, l'EPA démontre donc un effet analgésique plus élevé avec moins d'effets secondaires. Ces effets analgésiques de l'EPA peuvent être élargis à la prise en charge de la douleur chronique associée à plusieurs autres situations, dont la chimiothérapie et conditions, dont le diabète, les rhumatismes, la goutte ou l'inflammation. De plus, la transmission chimique purinergique est également associée à diverses affections, notamment la maladie d'Alzheimer et la dépression, pour lesquelles l'EPA pourrait être explorée en tant que stratégie thérapeutique.
Plus largement, l'EPA et ses métabolites pourraient être mieux exploités dans la gestion de la douleur chronique, en alternative aux opioïdes, et sans leurs effets secondaires. Les cibles identifiées vont aussi permettre de développer de nouvelles stratégies de traitement et de prévention ciblant la transmission chimique purinergique pour les maladies inflammatoires, neurologiques et métaboliques.
Source: Proceedings of the National Academy of Sciences 18 July, 2022 DOI: 10.1073/pnas.2122158119 Vesicular nucleotide transporter is a molecular target of eicosapentaenoic acid for neuropathic and inflammatory pain treatment
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