Une nouvelle forme d’épilepsie, environnementale, vient d’être documentée par cette équipe de neurologues du Texas Children's Hospital, qui identifie simultanément le gène EIF4A2 comme sa cause. Ces travaux, présentés dans l’American Journal of Human Genetics apportent une première démonstration expérimentale du rôle causal des altérations impactant EIF4A2, un gène de facteur d'initiation d’eucaryote- ces facteurs étant donc impliqués dans le déclenchement de la traduction de l'ARNm en protéines.
Les troubles neurodéveloppementaux comprennent des conditions très répandues telles que l'autisme, l'épilepsie et les troubles cognitifs qui touchent aujourd’hui et à eux seuls 1 à 3% de la population mondiale.
Parmi ces troubles neurodéveloppementaux, les encéphalopathies épileptiques développementales (DEE : Developmental epileptic encephalopathies) sont caractérisées par une épilepsie combinée à un retard de développement ou une perte de capacités de développement. Bien que la prévalence des DEE reste mal cernée, des études ont estimé que l’incidence des DEE est d’environ 1 naissance sur 2.100.
Un gène la fois facteur, marqueur et cible thérapeutique d’une nouvelle forme d’épilepsie
L’étude génomique, menée par une collaboration de chercheurs du Baylor College of Medicine (BCM, Houston), du Texas Children's Hospital, de la Harvard Medical School et du Boston Children's Hospital identifie de nouvelles altérations du gène du facteur d'initiation eucaryote 4A2 (EIF4A2) comme cause d'un nouveau syndrome DEE. Ces travaux ont été rendus possibles par une nouvelle plateforme d’échange virtuel, « MatchMaker Exchange », qui depuis 2013, permet aux cliniciens et aux chercheurs du monde entier d'échanger des données phénotypiques et génotypiques, ce qui accélère considérablement la découverte génomique.
L’outil a ainsi permis d’identifier, à partir de bases de données génétiques, environ 15 personnes de 14 familles qui présentaient des changements structurels dans le cerveau (tels qu'observés par imagerie IRM) et des symptômes cliniques similaires comprenant des retards de développement globaux, un faible tonus musculaire, des troubles de la parole et une épilepsie. L’analyse révèle que :
- tous ces patients portent des mutations spontanées extrêmement rares dans une ou les deux copies de EIF4A2.
- Le gène EIF4A2 code pour une protéine impliquée dans la régulation de la structure tridimensionnelle (3D) d'une molécule fondamentale, l'acide ribonucléique (ARN). La protéine EIF4A2 est exprimée dans tous les tissus et agit comme un régulateur de la traduction des protéines, un processus moléculaire fondamental par lequel les ARN messagers sont convertis en leurs protéines correspondantes. De précédentes études antérieures avaient déjà suggéré le rôle critique de EIF4A2 dans le développement du cerveau et son dysfonctionnement dans différentes formes de déficience intellectuelle.
Des éléments de réponse sont obtenus sur la mouche des fruits : afin de vérifier la responsabilité de ces variantes génétiques sur l’apparition de ces symptômes neurologiques, l’équipe a examiné les variantes du gène humain EIF4A2 et de leur homologue chez la mouche des fruits, elF4A, qui partage une similarité de séquence significative avec le gène humain. Les scientifiques identifient alors :
- 4 variantes d'EIF4A2 qui affectent les résidus conservés dans le gène de la mouche eIF4A et qui, selon une modélisation moléculaire, perturbent la structure 3D de l'EIF4A humain et son interaction avec l'ARN ;
- la surexpression de ces variants EIF4A2 chez la mouche des fruits entraîne toute une série de troubles du comportement et du développement dont des problèmes moteurs, des anomalies des yeux, des ailes et des organes du système nerveux périphérique tels que les poils ;
- la perte complète d'eIF4A se révèle par ailleurs mortelle aux stades embryonnaires de la mouche des fruits ;
- la surexpression de l'EIF4A humain de type sauvage dans les yeux des mouches dépourvues de ce gène permet en revanche de restaurer leur durée de vie normale, alors que la surexpression d'une variante pathogène ne permettent pas d’inverser la mortalité : ces résultats suggèrent le rôle essentiel joué par ces gènes, au cours du développement.
En conclusion, la perte de la kinase EIF2AK2, qui participe à la régulation des complexes protéiques impliqués dans la traduction des protéines, provoque des troubles neurologiques sévères. Ces données suggèrent également le rôle critique d'une régulation équilibrée de la production des protéines pour le développement du cerveau, et le maintien d’un bon fonctionnement des neurones et de la glie.
Enfin, avec ces altérations de EIF4A2, c’est une nouvelle forme d'épilepsie développementale qui vient d’être documentée.
Source: American Journal of Human Genetics 16 Dec, 2022 DOI: 10.1016/j.ajhg.2022.11.011 Rare EIF4A2 variants are associated with a neurodevelopmental disorder characterized by intellectual disability, hypotonia, and epilepsy
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