Cette étude des vaisseaux sanguins cérébraux post-AVC, menée par une équipe de la Weill Cornell Medicine (New York), révèle de nouvelles cibles médicamenteuses possibles pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux (AVC) : dans la zone lésée du cerveau, ces chercheurs identifient une expression accrue de molécules qui affaiblissent la barrière hémato-encéphalique. Ces travaux, publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine ouvrent ainsi la voie à de toutes nouvelles options.
Identifiés chez des modèles animaux, ces changements ont été comparés à ceux qui ont pu être documentés chez les patients victimes d'AVC et les chercheurs ont pu cataloguer ainsi des centaines de gènes avec des changements significatifs induits par les AVC, avec une pertinence probable dans les AVC humains. Enfin, ces changements dans l'activité des gènes dans les petits vaisseaux sanguins affectés du cerveau vont pouvoir être ciblés avec des médicaments existants ou futurs pour atténuer les lésions cérébrales ou améliorer la récupération après l’AVC.
« Ces données améliorent notre compréhension des AVC et désignent des molécules et des voies spécifiques qui peuvent désormais être étudiées en tant que cibles possibles pour de futurs traitements », résume l’un des auteurs principaux, le Dr Teresa Sanchez, professeur de pathologie et chercheur au Laboratoire de recherche vasculaire moléculaire et translationnelle de la Weill Cornell Medicine. « Il est également bien connu que les maladies vasculaires sont associées et contribuent au dysfonctionnement cognitif et à la démence. En identifiant ces caractéristiques moléculaires post-AVC, l’étude pourra contribuer aussi à mieux prévenir la démence ».
L'AVC est l’une des principales causes de mortalité et d'invalidité à long terme dans le monde. La grande majorité des AVC sont ischémiques, c’est-à-dire qu’ils impliquent un caillot sanguin dans un vaisseau desservant le cerveau. Le blocage ou la réduction sévère du flux sanguin réduit l'apport en oxygène et en nutriments aux cellules cérébrales, les tuant ou les blessant et déclenchant des processus inflammatoires qui peuvent entrainer d'autres dommages.
Les petits vaisseaux sanguins cérébraux ou micro-vaisseaux en aval du caillot sont également impactés par l'AVC,
avec des conséquences dont des lésions cérébrales post-AVC. Jusque-là, ces changements microvasculaires restaient techniquement difficiles à enregistrer et n'avaient donc pas été aussi bien étudiés que d’autres effets de l'AVC. Enfin, ils restaient sans traitement spécifique.
L’étude a utilisé les dernières techniques pour étudier les vaisseaux touchés par l’AVC et pour enregistrer de manière exhaustive ces changements post-AVC de l'activité des gènes dans les micro-vaisseaux chez la souris modèle d’AVC. Certains changements identifiés avaient également été observés chez des patients humains victimes d'un AVC. L’étude identifie en effet :
- 541 gènes dont l'activité est altérée de manière similaire chez les souris et chez les humains après un AVC ;
- en répartissant ces gènes en groupes en fonction de leurs rôles fonctionnels et de leurs liens avec la maladie, les scientifiques caractérisent plusieurs groupes majeurs plus spécifiquement liés :
- à l'inflammation générale,
- à l'inflammation cérébrale,
- aux maladies vasculaires ;
- aux dysfonctionnements vasculaires de nature à entraîner une fuite des micro-vaisseaux cérébraux.
Cette fuite implique, en particulier, un affaiblissement de la barrière hémato-encéphalique : en effet, les chercheurs constatent que :
- certaines molécules qui affaiblissent la barrière hémato-encéphalique sont régulées à la hausse, tandis que d'autres molécules, censées la consolider, sont régulées à la baisse. Des observations cohérentes avec les observations cliniques des perturbations de la barrière hémato-encéphalique, chez l’Homme après un AVC;
- l’activité de gènes contrôlant les niveaux de sphingolipides est également fortement perturbée. Or, ces molécules liées aux graisses sont fortement impliquées dans la régulation des vaisseaux sanguins, et des perturbations de leur fonctionnement ont déjà été observées dans l’AVC, l'athérosclérose et la démence vasculaire ;
- les vaisseaux sanguins cérébraux sont particulièrement enrichis en ces sphingolipides par rapport aux tissus cérébraux ;
- des altérations de ces sphingolipides sont observées dans les micro-vaisseaux lésés par l’AVC et ces altérations apparaissent liées à des modifications des molécules clés qui justement, contrôlent les niveaux de ces lipides.
Ces découvertes suggèrent le ciblage pharmacologique de ces voies pour mieux traiter l'AVC.
D’ailleurs, les chercheurs testent
la « droguabilité » ou l’efficacité de médicaments à petites molécules,
des candidats médicaments déjà utilisés pour traiter d'autres conditions pathologiques et qui pourraient être repositionnés pour le traitement de l’AVC.
L’équipe poursuit ainsi ses expériences précliniques avec donc l’objectif d’inverser certains des changements microvasculaires spécifiques identifiés dans l’étude, afin de confirmer les bénéfices thérapeutiques de cette inversion, chez les victimes d'AVC.
Source: Proceedings of the National Academy of Sciences 14 April, 2023 DOI : 10.1073/pnas.2205786120 Molecular profiling of the stroke-induced alterations in the cerebral microvasculature reveals promising therapeutic candidates
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