La découverte de ce nouveau mécanisme d’autoréparation du cerveau après un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique va certainement inspirer de nouveaux traitements. L’équipe de neurologues de l’Université de Tokyo décrypte, pour la première fois et ici dans la revue Neuron, le process précis de métabolisme lipidique qui déclenche la réparation autonome du cerveau après l’AVC.
On savait que les neurones autour de la zone cérébrale lésée par l’AVC jouent un rôle majeur dans la récupération fonctionnelle via le développement de nouvelles terminaisons nerveuses, une réorganisation des synapses et la remyélinisation. Cependant, les mécanismes moléculaires déclenchant cette cascade d’événements permettant la réparation neuronale restaient très mal connus.
Ces lipides qui stimulent l’autoréparation cérébrale, après un AVC ischémique
L’étude décrypte le rôle d’une protéine spécifique, PLA2G2E, sécrétée par les neurones péri-lésionnels soumis au stress ischémique. La protéine PLA2G2E génère 2 autres protéines, DGLA et 15-HETrE, qui déclenchent ces processus de récupération par l'induction neuronale dépendante de Padi4 de formation de « grappes » associée à la réparation neurale.
Après l’AVC ischémique (arrêt de la circulation sanguine dans le cerveau), les patients subissent souvent un déclin fonctionnel, en particulier en raison de la difficulté du cerveau à se régénérer après la lésion. Pourtant, le cerveau est bien équipé d’un mécanisme de récupération : les neurones survivants peuvent activer ces mécanismes pour limiter et même inverser les dommages causés par l'AVC. Cependant, jusqu’à cette étude, on ignorait quels étaient les déclencheurs de ces processus de réparation.
Ces travaux révèlent que les neurones entourant la zone de mort cellulaire sécrètent des lipides qui peuvent déclencher cette réparation neuronale autonome du cerveau après l’AVC ischémique.
« Il était déjà prouvé que davantage de lipides sont produits après de telles lésions tissulaires et contribuent à réguler l'inflammation », précise ici l’auteur principal, le Dr Takashi Shichita. Les chercheurs suivent ici ces changements dans la production de métabolites lipidiques chez la souris modèle AVC ischémique et observent que :
- les niveaux d'un acide gras spécifique, l’acide dihomo-γ-linolénique (DGLA) et de ses dérivés augmentent après l'AVC ;
- la protéine PLA2GE2 (Phospholipase A2 Groupe IIE) médie cette augmentation du DGLA ;
- manipuler l'expression de PLA2GE2 démontre le rôle clé de l’enzyme sur la récupération fonctionnelle :
- une déficience en PLA2GE2 conduit à plus d'inflammation, à une expression plus faible à la production de facteurs stimulant la réparation neuronale ;
- chez des souris dépourvues de PLA2GE2, les niveaux d’une autre protéine (PADI4) sont réduits ; en fait, PADI4 régule la transcription et l'inflammation. Remarquablement, l'augmentation de l’expression de PADI4 chez la souris limite les lésions tissulaires et l'inflammation après l’AVC ischémique ;
- enfin, PADI4 favorise la transcription des gènes impliqués dans la réparation du cerveau ;
- les chercheurs identifient enfin l'ensemble de la voie de signalisation impliquée dans ce processus de réparation.
Ces données obtenues sur la souris modèle d'AVC ischémique conduisent à une voie de récupération qui existe probablement chez l'Homme, alors que les neurones humains entourant le site de l'AVC expriment également les protéines PLA2G2E et PADI4. Ensuite, une récente recherche avait également rapporté qu’un taux sérique inférieur de DGLA était corrélé à la sévérité de l'AVC ischémique et au déclin cognitif chez l'Homme.
La découverte de ce nouveau mécanisme qui déclenche la réparation cérébrale après un AVC ischémique va très probablement conduire au développement de composés favorisant les effets de PADI4, pour stimuler et accélérer la récupération des patients.
Source: Neuron 24 July, 2023 DOI: 10.1016/j.neuron.2023.06.024 PLA2G2E-mediated lipid metabolism triggers brain-autonomous neural repair after ischemic stroke
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