Comment les protéines toxiques s’accumulent-elles dans la maladie d’Alzheimer et autres tauopathies ? En dépit de nombreuses recherches déjà menées sur ce mécanisme, les étapes clés menant à une telle accumulation restaient incomprises. Ces travaux menés à l'Université de Washington et publiés dans la revue Molecular Psychiatry qui éclairent ces processus et mettent notamment en lumière l’implication des « granules de stress », laissent espérer de nouvelles approches thérapeutiques pour tout un groupe de maladies neurodégénératives connues sous le nom de tauopathies.
Les chercheurs de Washington à Saint-Louis viennent précisément de découvrir le lien entre les mutations de la protéine tau et les granules de stress, qui envahissent les neurones. Dans des circonstances normales, la protéine tau fait partie de l’infrastructure du cerveau et contribue à stabiliser les neurones dans leur forme appropriée. Mais parfois, la protéine Tau s'emmêle et devient toxique, endommageant les tissus cérébraux et provoquant des tauopathies, un groupe de maladies cérébrales caractérisées par des troubles cognitifs dont d'apprentissage, de la mémoire et du mouvement. La maladie d’Alzheimer est la tauopathie la plus courante, mais ce groupe comprend également la maladie de Parkinson, l’encéphalopathie traumatique chronique et plusieurs maladies génétiques rares.
L’auteur principal, le Dr Celeste Karch, PhD, professeur de psychiatrie rappelle ainsi que « les tauopathies sont des maladies dévastatrices pour lesquelles les options de traitement sont actuellement limitées et qui sont toutes caractérisées par cette agrégation de tau : « nous cherchons depuis longtemps à identifier les facteurs qui influencent ce processus d’agrégation afin de les cibler avec de nouvelles approches thérapeutiques ».
Prévenir ces enchevêtrements destructeurs de Tau
Une étape clé dans le développement des enchevêtrements toxiques : les scientifiques viennent enfin d’identifier une étape clé, dont le blocage pourrait prévenir la cascade destructrice d’événements entraînant des lésions cérébrales.
Les scientifiques se sont ici concentrés sur un groupe de molécules d'ARN connues sous le nom d'ARN longs non codants (ARNlnc) qui ne sont pas traduits en protéines. Historiquement, l’ARNlnc n’est pas considéré comme un élément actif dans les processus biologiques, et la plupart des recherches sur les maladies ont tendance à les ignorer. Ce n’est qu’au cours de la dernière décennie que les scientifiques se sont rendu compte que ces molécules d’ARN pouvaient jouer un rôle essentiel dans les processus pathologiques. L’équipe s’est intéressée aux ARNlnc parce ces ARN sont impliqués dans la régulation de certains processus cellulaires notamment dans les cancers.
Le rôle des ARNlnc dans les tauopathies : en travaillant sur des cellules cutanées issues de 3 personnes atteintes d'une tauopathie génétique, chacune de ces personnes portant une mutation différente du gène tau, en convertissant ces cellules de la peau en neurones cérébraux porteurs de chacune des 3 mutations, et à l’aide de la technique d’édition du génome CRISPR pour corriger les mutations de certaines cellules de la peau avant de les convertir en neurones, les chercheurs ont pu obtenir des cellules cérébrales humaines avec et sans mutations « tau », ce qui permettait d’éviter d’avoir recours à l’utilisation de tissu cérébral humain. Les chercheurs identifient ainsi :
- 15 ARNlnc qui induisent une augmentation ou une diminution significative des cellules cérébrales présentant des mutations tau ;
- 1 ARNlnc en particulier se démarque : SNHG8, faible non seulement dans les 3 types de cellules cérébrales humaines présentant des mutations tau, mais également chez les souris présentant une mutation tau et dans des échantillons de cerveau provenant de personnes décédées de différentes tauopathies. En d’autres termes, les niveaux de SNHG8 sont en baisse dans les tauopathies, quelle que soit la mutation, l’espèce ou la maladie,
- autant de signes suggérant le rôle de SNHG8 dans ce processus pathologique commun.
- les neurones présentant de faibles niveaux de SNHG8 présentent également des niveaux élevés de granules de stress, des complexes ARN-protéines qui se forment pour aider les cellules à survivre à des situations stressantes telles qu'une chaleur excessive ou un manque d'oxygène et qui les aident à se désintégrer une fois la menace passée ;
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de plus, les granules de stress sont riches en tau, et c'est aussi là que réside le danger.
Si trop de granules de stress se forment ou si ces granules contiennent du tau muté particulièrement sujet à l’enchevêtrement – comme c’est le cas dans les tauopathies génétiques – les granules de stress peuvent relancer le processus d’agrégation en concentrant encore plus la protéine tau toxique.
Cibler cette voie d'agrégation des protéines induite par le stress,
semble une piste prometteuse pour inhiber le développement de la tauopathie.
Et les neurones humains ? les neurones humains développés à partir de cellules cutanées de patients atteints de tauopathie présentent des niveaux constamment faibles de SNHG8 et des niveaux élevés de granules de stress. Mais en remplaçant le SNHG8 manquant, il apparait possible de réduire les niveaux de granules de stress dans ces cellules.
Après avoir identifié ce processus lié au stress, les scientifiques travaillent à l'identification de composés susceptibles de renforcer les niveaux de SNHG8 et testent ces composés sur des animaux modèles d'agrégation de tau et de tauopathie.
Source: Molecular Psychiatry 21 Sept, 2023 DOI: 10.1038/s41380-023-02237-2 Long non-coding RNA SNHG8 drives stress granule formation in tauopathies.
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