C’est l’association entre une forme de cholestérol, cérébral, présent précisément dans la microglie, et le développement de la maladie d’Alzheimer, qui est discuté par cette équipe de l'Université de Washington. En révélant, dans la revue Neuron, que la réduction de ce type de cholestérol cérébral pourrait réduire les dommages cérébraux de type « Alzheimer », cette étude suggère -à nouveau- que cibler le cholestérol peut contribuer à prévenir et à traiter la maladie d’Alzheimer et les autres démences.
Il s’agit précisément de dépôts lipidiques dans les cellules immunitaires cérébrales, connus sous le nom d’esters de cholestérol. L’élimination de ces lipides cérébraux contribue, ici chez la souris modèle de maladie d’Alzheimer, à prévenir les lésions cérébrales et les troubles du comportement associés et typiques de la maladie.
Dans la maladie d’Alzheimer et les démences, l’un des facteurs aujourd’hui bien documentés de déclin cognitif est la suraccumulation d’une protéine cérébrale appelée tau. Cette accumulation de tau atteint les tissus cérébraux qui dégénèrent et meurent. Or l’accumulation de tau semble entraîner l’accumulation de ces esters de cholestérol.
Des liens entre l'APOE, les lipides, tau et les lésions cérébrales
L’équipe de Saint-Louis constate en effet, chez la souris modèle, que les dépôts de tau dans le cerveau, semblables à ceux de la maladie d'Alzheimer, conduisent à l'accumulation de cette forme de cholestérol connue sous le nom d'esters de cholestérol. En revanche, la réduction des niveaux d'esters de cholestérol apparaît prévenir les lésions cérébrales et les changements de comportement associés.
Des implications thérapeutiques importantes : l'auteur principal, le Dr David M. Holtzman, professeur de neurologie explique : « Le composé utilisé dans l’étude a des effets secondaires qui le rendent inadapté à une utilisation chez l’Homme. Cependant, l’étude suggère une thérapie qui permette de réduire les esters de cholestérol dans les cellules cérébrales sans effets secondaires, ce qui constituerait un candidat prometteur, qui reste à tester dans le traitement des maladies neurodégénératives ».
Le lien entre le cholestérol et la démence n’est pas anodin : le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer est l’APOE, un gène impliqué dans l’activation des cellules immunitaires du cerveau. Lorsque ces cellules sont activées de la mauvaise manière ou au mauvais moment, elles peuvent endommager les tissus cérébraux. Mais l’APOE a également un autre rôle important dans l’organisme : la protéine transporte le cholestérol et d’autres lipides dans le sang.
L'étude de ces liens entre l'APOE, les lipides, tau et les lésions cérébrales, est menée sur des souris présentant un gène tau de prédisposition à l’accumulation de la protéine dans le cerveau. Ces souris spécifiques commencent à développer une neurodégénérescence vers l’âge de 6 mois. À l’âge de 9 mois et demi, leur cerveau est gravement endommagé et elles ne sont plus capables d’accomplir les activités normales -d’une souris. Certaines des souris étaient également porteuses d’une 2è modification génétique : leurs propres gènes APOE avaient été supprimés et remplacés par une variante du gène APOE humain – APOE3, qui confère un risque moyen de maladie d’Alzheimer ; ou APOE4, qui double ou triple le risque de maladie d’Alzheimer. L’analyse révèle que :
- APOE4 est liée à un métabolisme lipidique déformé dans le cerveau : chez des souris « tau » âgées de 9 mois et porteuses d'APOE4, certaines zones cérébrales se sont atrophiées et endommagées, ont accumulé un excès de lipides et cela pour plus de 180 types de lipides ont été modifiés ;
- les cellules immunitaires connues sous le nom de microglies chez ces souris se sont remplies d’esters de cholestérol ;
- avec l’APOE4 les microglies remplies de lipides deviennent hyper-inflammatoires et commencent à sécréter des substances toxiques pour le cerveau ;
- APOE3 n'a pas entraîné les mêmes effets.
Les scientifiques concluent que :
l’élimination des lipides pourrait réduire l’inflammation cérébrale et la neurodégénérescence.
D’ailleurs lorsque les chercheurs testent une classe expérimentale de médicaments qui abaisse les niveaux de lipides dans les cellules toujours aux souris « tau » porteuses d'APOE4, ces souris voient leur volume cérébral préservé, présentent des niveaux réduits de tau, moins d’inflammation, moins de perte de synapses et restent capables d’un fonctionnement normal.
Cependant, cette classe de molécules affecte également le métabolisme des lipides dans le foie et peut entraîner, comme effet indésirable, une stéatose hépatique. Les chercheurs travaillent donc à concevoir des médicaments ayant le même principe actif, mais sans cet effet secondaire.
« Il existe de nombreuses similitudes entre le mécanisme qui pousse les cellules immunitaires à endommager le cerveau dans la maladie d’Alzheimer et celui qui pousse les mêmes types de cellules immunitaires à provoquer des dommages vasculaires dans l’athérosclérose. Dans les deux cas, les lipides s’accumulent dans les cellules immunitaires, les rendant hyper-inflammatoires et endommageant les tissus voisins. Se débarrasser de cette accumulation de lipides emporte un double avantage pour la santé humaine ».
Source: Neuron 22 Nov, 2023 DOI : 10.1016/j.neuron.2023.10.023 Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist
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