Vieillissement, sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou ribosomopathies, ces conditions différentes semblent toutes avoir un déclencheur en commun : l’accumulation de « protéines indésirables » ou ribosomales dysfonctionnelles. C’est l’hypothèse documentée par cette équipe de biologistes du Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, Madrid), dans la revue Molecular Cell. Ces scientifiques observent chez les patients atteints de SLA, l’accumulation dans les motoneurones de protéines ribosomales non fonctionnelles qui finissent par bloquer les systèmes de clairance cellulaire et par provoquer une toxicité.
Le vieillissement est également concerné par la recherche, qui montre qu’un type de stress appelé « stress nucléolaire », un phénomène lié à une dérégulation de la synthèse des ribosomes et par lequel les organites appelés nucléoles réagissent à différents dommages dans la cellule, peut l’accélérer. Le nucléole étant le composant cellulaire où sont synthétisés les ribosomes. Parmi les fonctions du nucléole figure également celle de détecter des situations de stress dans la cellule, telles que des dommages à l'ADN ou un manque de nutriments.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie dégénérative caractérisée par une mort progressive des motoneurones qui induit la perte elle-aussi progressive du contrôle musculaire puis le décès est au cœur de cette nouvelle recherche. Elle suggère qu'une cause possible du type héréditaire de SLA est l'accumulation dans les motoneurones de « protéines indésirables ou dénuées de fonction qui s'accumulent et empêchent la cellule de fonctionner correctement.
Les ribosomopathies, un autre groupe de maladies rares sont également associées à un excès de protéines ribosomales non fonctionnelles- un problème est limité aux motoneurones dans le cas de la SLA.
Dans tous les cas, des protéines ribosomales non fonctionnelles
Normalement, les protéines ribosomales forment des ribosomes, des usines moléculaires chargées de la production de protéines.
La plupart des patients atteints de SLA héréditaire partagent des mutations dans un gène appelé C9ORF72. Cette mutation entraîne la production de protéines – ou peptides – toxiques riches en acide aminé arginine. La même équipe avait déjà révélé pourquoi ces peptides sont toxiques :
ces toxines adhèrent à l’ADN et à l’ARN « comme du goudron »,
affectant pratiquement toutes les réactions de la cellule qui utilisent ces acides nucléiques.
L’étude montre que cette toxine a un effet particulièrement aigu sur la fabrication de nouveaux ribosomes, des usines de production à l'intérieur de la cellule, constituées d'ARN et de protéines. La cellule accumule alors un excès de protéines ribosomales orphelines, incapables de former des ribosomes et ces protéines finissent par effondrer les systèmes de clairance cellulaire, ce qui conduit à la mort des cellules dont les motoneurone ».
Ces observations révèlent une cause commune à la SLA caracractérisée par l’accumulation de protéines ribosomales toxiques dans les motoneurones, aux ribosomopathies, également associées à l'accumulation de protéines ribosomales dysfonctionnelles mais de manière généralisée dans toutes les cellules du corps humain et le vieillissement, accéléré par l’accumulation de déchets ribosomiques. Ainsi, des animaux exprimant dans tout le corps la toxine présente chez les patients SLA, présentent un stress nucléolaire sévère et de manière inattendue, ces animaux vieillissent aussi très rapidement.
Quelles stratégies pour contrer ce facteur de maladies ? Les chercheurs explorent des stratégies qui permettraient aux cellules de produire moins de ribosomes. L’équipe démontre d’ailleurs in vitro, que sur des tissus transformés pour produire « moins de déchets », la toxicité cellulaire est bien réduite. Si à ce stade, ces expériences indiquent simplement « l'existence possible de pistes jusque-là non explorées contre la SLA notamment, les auteurs restent prudents :
« Il s’agirait donc de trouver le moyen de réduire la production de ribosomes pour que les déchets diminuent, tout en en conservant un nombre suffisant pour garantir le bon fonctionnement des cellules »…
Source: Molecular Cell 22 March, 2024 Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice via BioRxiv 30 Aug, 2023 DOI : 10.1101/2023.08.10.552792 Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates ageing in mice
