Cette nouvelle thérapie d’injection, dans la moelle épinière, d’un ARN qui bloque le gène responsable de la maladie, vient de permettre d’empêcher l'apparition de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) chez un modèle animal de la maladie porteur du gène muté responsable. De plus ce candidat traitement a bloqué la progression de la SLA chez les animaux ayant déjà développé les symptômes de la maladie. Des résultats très prometteurs, livrés par une équipe de l’Université de Californie San Diego, dans la revue Nature Medicine.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui affecte les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière : les motoneurones responsables de la communication des mouvements sont spécifiquement affectés, avec une perte progressive du contrôle musculaire affectant la capacité de parler, de manger, de bouger et de respirer. S’il existe des traitements symptomatiques de la SLA, il n'existe actuellement aucun remède curatif. La majorité des patients succombent à la maladie 2 à 5 ans après le diagnostic. Il existe 2 types de SLA :
- sporadique : c’est la forme la plus courante, représentant 90 à 95% des cas ;
- familiale, soit 5 à 10% des cas.
De précédentes recherches ont montré qu'au moins 200 mutations du gène SOD1 sont liées au développement de la SLA.
La perspective d’une thérapie efficace, « la plus puissante jamais validée sur un modèle animal »
Un gène de responsabilité, le gène SOD1 : la fonction de ce gène est de fournir des instructions pour la fabrication de l’enzyme superoxyde dismutase, qui décompose les radicaux superoxydes, des radicaux libres dérivés de l'oxygène, des sous-produits des processus cellulaires normaux. Des recherches antérieures ont suggéré que les mutations du gène SOD1 peuvent entraîner une élimination inefficace de ces radicaux superoxyde ou créer d'autres toxicités qui provoquent la mort des motoneurones, ce qui entraîne l’apparition de la SLA.
Réduire au silence le gène coupable : la nouvelle approche consiste à injecter une molécule d'ARN artificielle capable de réduire au silence ou de désactiver le gène responsable. Cette molécule est délivrée aux cellules via un virus adénoassocié inoffensif. Ici, des injections dans 2 sites de la moelle épinière de souris adultes exprimant une mutation de SOD1 causant la SLA, soit juste avant le début de la maladie, soit lors de l’apparition des premiers symptômes, permettent d’aboutir à une protection presque complète des motoneurones, des jonctions entre les neurones et des fibres musculaires. Chez les souris adultes présentant déjà les symptômes SLA-like, l'injection a permis de bloquer la progression de la maladie et la dégénérescence des motoneurones. Aucun effet secondaire négatif n’a été constaté chez les souris.
C’est la perspective d’une thérapie efficace, « la plus puissante jamais validée chez des modèles murins de SLA liée au gène SOD1 muté », conclut l’auteur principal, le Dr Martin Marsala, professeur au Département d'anesthésiologie de l'UC San Diego School of Medicine. Ce nouveau mode de délivrance de thérapie de silençage génique pourrait être efficace pour traiter d'autres formes héréditaires de SLA ou d'autres troubles neurodégénératifs rachidiens qui nécessitent une thérapie génique par administration rachidienne.
Enfin, l'équipe a également testé l'approche par injection chez des porcs adultes, dont les dimensions de la moelle épinière sont similaires à celles des humains, pour valider la sécurité et l'efficacité du traitement.
Les chercheurs confirment que la procédure peut être effectuée de manière fiable et sans complications chirurgicales. Les prochaines étapes devront valider la sécurité et préciser la posologie optimale chez l'Homme.
Source: Nature Medicine 23 December 2019 Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS
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