C’est une nouvelle molécule qui cible un récepteur opioïde récemment découvert aux propriétés atypiques et promet une alternative thérapeutique à tous les patients souffrant de dépression qui ne répondent pas aux traitements actuels. Cette équipe du Luxembourg Institute of Health (LIH) nous présente le « LIH383 », avec des implications pour le traitement de la dépression, mais aussi de la douleur et du cancer du cerveau.
La nouvelle molécule se lie et bloque un régulateur négatif des opioïdes ce qui optimise leurs niveaux dans le SNC et leurs propriétés naturelles anti-douleur et antidépressives. Les peptides opioïdes sont de petites protéines qui agissent comme des neuromodulateurs en interagissant avec les récepteurs opioïdes présents à la surface des cellules du SNC, jouant un rôle clé dans la médiation du soulagement de la douleur mais également des émotions telles que l'euphorie, l'anxiété, le stress et la dépression. La molécule a été développée par le Dr Andy Chevigné, chef de Service d'immuno-pharmacologie du LIH, et son équipe, sur la base de recherches antérieures qui avaient identifié le récepteur de chimiokine atypique « ACKR3 » comme un nouveau récepteur opioïde qui se lie aux opioïdes naturels et atténue ainsi leur activité analgésique et anti-anxiété.
Une innovation plus que bienvenue en pleine crise des opioïdes
Les médicaments opioïdes sur ordonnance contre la douleur – y compris la morphine, l'oxycodone et le fentanyl – agissent en ciblant et en activant les récepteurs opioïdes, empêchant la transmission des signaux de douleur et donc des effets analgésiques. En dépit de leur efficacité, ces analgésiques entraînent de multiples effets secondaires, dont la dépendance et des troubles respiratoires. Face à la crise des opioïdes, il existe donc un besoin urgent de nouveaux moyens de moduler le système opioïde avec de nouveaux mécanismes d'action et moins d’effets secondaires.
Une biodisponibilité augmentée des peptides opioïdes : c’est l’effet principal de cette nouvelle molécule, LIH383, brevetée : plus précisément, LIH383 fonctionne en ciblant et en bloquant le récepteur de chimiokine atypique ACKR3, ce « nouveau » récepteur opioïde aux propriétés régulatrices négatives. Les scientifiques démontrent que l'ACKR3 possède une affinité élevée pour une variété d'opioïdes (enképhaline, nociceptine et dynorphine), cependant l'interaction entre ACKR3 et ces opioïdes ne génère pas les signaux de soulagement de la douleur qui surviennent lorsque les opioïdes se lient aux récepteurs opioïdes classiques.
ACKR3, un kidnappeur d’opioïdes : ACKR3 ne déclenche pas la cascade de signalisation moléculaire qui entraîne les effets antidouleur. Au lieu de cela, ACKR3 fonctionne comme un piège qui séquestre les opioïdes qui se lieraient autrement aux récepteurs classiques. En d'autres termes, ACKR3 est un récepteur opioïde atypique qui piège les peptides opioïdes sécrétés et agit comme un régulateur négatif du système opioïde.
C’est donc à la fois un nouveau récepteur/régulateur négatif et un nouveau mécanisme qui viennent d’être découverts. Pouvoir moduler et rétablir l'abondance d'opioïdes naturels en manipulant ACKR3 pour optimiser leurs les effets bénéfiques contre la douleur et les émotions négatives représente une nouvelle option de traitement, à laquelle répond parfaitement LIH383. Avec cette nouvelle molécule, ce sont de nouvelles alternatives en perspective pour traiter la douleur chronique, la dépression, mais aussi le cancer.
En effet, au-delà de son rôle de régulateur négatif des opioïdes, ACKR3 est déjà connu comme un récepteur de chimiokine pour sa capacité à se lier également aux chimiokines, ces petites protéines sécrétées par les cellules immunitaires qui médient les réponses immunitaires mais sont également impliquées dans le déclenchement des tumeurs et des métastases.
Source: Nature Communications 19 June 2020 The atypical chemokine receptor ACKR3/CXCR7 is a broad-spectrum scavenger for opioid peptides
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