En découvrant que les inhibiteurs de la PDE5, dont le sildénafil (Viagra®), des médicaments contre la dysfonction érectile peuvent aider les cellules à détruire les protéines mal repliées (amyloïdes) et donc combattre la dysfonction (ou déficience) cognitive, ces chercheurs de Harvard ont peut-être fait un grand pas vers une stratégie thérapeutique contre la neurodégénérescence. Ces travaux, publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS) révèlent que les inhibiteurs de la PDE5 activent les systèmes de contrôle de la qualité des protéines cellulaires et permettent ainsi de réduire la sévérité du déclin dans un modèle animal de neurodégénérescence.
On sait que l'accumulation aberrante de protéines mal repliées est une caractéristique d'une multitude de troubles, dont les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et de Parkinson. Ces agrégats de protéines toxiques font des ravages sur la fonction des cellules, des tissus et des organes, et, en dépit de recherches intensives ces dernières années, il n'existe toujours aucun traitement efficace pour prévenir ou lutter contre leur accumulation chez l'Homme.
Un traitement de la dysfonction érectile contre l’amyloïde
Les inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil et tadalafil) réduisent en effet l'accumulation de protéines mutantes mal repliées, la mort cellulaire et les défauts anatomiques. Les chercheurs d’Harvard en font ici la démonstration sur des poissons zèbres modèles de neurodégénérescence.
Cibler un mécanisme jusque-là inconnu : cette étude expérimentale qui devra être confirmée par d’autres études précliniques et in vitro, voire par des essais cliniques, suggère une toute nouvelle approche pour combattre la cause fondamentale de nombreuses maladies neurodégénératives mais aussi de certaines maladies cardiaques et musculaires rares, également liées à l'accumulation de protéines intracellulaires mal repliées. L’approche est intéressante car elle cible un mécanisme jusque-là inconnu, ce remodelage cellulaire qui passe par une dégradation puis une recomposition protéique.
Exercer un contrôle de la qualité des protéines et éviter l'accumulation de protéines toxiques qui sous-tendent de nombreux troubles neurodégénératifs sera donc peut-être possible. Mais pourquoi via les inhibiteurs la PDE5 ? Les inhibiteurs de la PDE5 fonctionnent en augmentant les niveaux de cGMP, une molécule qui agit comme un messager intracellulaire. Or, l'augmentation des niveaux de cGMP améliore l'ajout d'ubiquitine aux protéines, ce qui augmente le marquage des protéines à dégrader et améliore également la capacité du protéasome à les détruire. De précédentes études ont d’ailleurs montré que les inhibiteurs de la PDE5 peuvent augmenter la dégradation d'une protéine mutante qui provoque une cardiomyopathie rare.
In vitro : appliqués sur des lignées cellulaires humaines, ces médicaments non seulement augmentent rapidement l'activité du protéasome, mais accélèrent aussi la dégradation des protéines. Cette activité renforcée du protéasome s’avère efficace contre l'accumulation de protéines mal repliées- ce qui n’est pas surprenant puisque la fonction du protéasome est altérée dans de nombreuses maladies neurodégénératives.
In vivo : des larves de poisson zèbre traitées avec des médicaments stimulant le cGMP présentent également une plus grande activité du protéasome, sans effets nocifs apparents. Le traitement des larves avec ces médicaments augmente la dégradation des protéines mutantes tau et huntingtine, ce qui réduit les niveaux globaux de ces protéines aberrantes dans les neurones.
« Les inhibiteurs de la PDE5 constituent un traitement possible de la neurodégénérescence chez l'Homme ».
« Ces résultats sont très prometteurs », écrivent les chercheurs, « cependant il sera nécessaire de déterminer le meilleur moyen d'augmenter pharmacologiquement les niveaux de cGMP dans le cerveau et de déterminer à quel stade de la maladie cette approche peut être bénéfique ».
Les recherches se poursuivent sur les mécanismes sous-jacents déclenchés par ces médicaments, et leurs applications possibles à d'autres maladies neurodégénératives. Dans de précédentes études l’équipe avait montré que l'augmentation des niveaux intracellulaires d'une autre molécule de signalisation, l'AMPc, améliore également l'activité du protéasome.
« Nous constatons peu à peu que le protéasome est beaucoup plus intelligent que nous ne le pensions et prend des décisions à travers des mécanismes que nous ne comprenons toujours pas complètement ».
Source: PNAS June 8, 2020 DOI : 10.1073/pnas.2003277117 cGMP via PKG activates 26S proteasomes and enhances degradation of proteins, including ones that cause neurodegenerative diseases
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