Ces neuroscientifiques de l'Université de Caroline du Nord (UNC) apportent un grand espoir pour le traitement du syndrome d’Angelman, une maladie génétique rare caractérisée par un déficit intellectuel et moteur sévère, entre autres symptômes. L’équipe documente une nouvelle thérapie génique et montre, à ce stade chez l’animal, que la thérapie, généralement bien tolérée, permet de prévenir les principaux signes de la maladie. Présentés dans la revue JCI Insight, ces premiers résultats très encourageants jettent déjà les bases de prochaines études précliniques ainsi que de futurs essais cliniques (chez l’Homme).
Le syndrome d'Angelman, un trouble neurodéveloppemental caractérisé par un contrôle et un équilibre musculaires très réduits, des crises d’épilepsie réfractaires et les déficiences intellectuelles. Sa prévalence est évaluée à environ un enfant sur 20.000. Il n'existe à ce jour aucun traitement curatif. La génétique du syndrome d'Angelman est plus compliquée que celle de troubles monogéniques « classiques » tels que la mucoviscidose et l'anémie falciforme.
Le syndrome survient en effet chez les enfants dont la copie maternelle UBE3A a été d'une manière ou d'une autre mutée ou supprimée. En temps normal et sans que cela soit parfaitement compris, les neurones matures n'expriment normalement que la copie maternelle de UBE3A, la copie paternelle étant réduite au silence. Ainsi, lorsque la copie maternelle est perdue, la fonction du gène est absente dans les neurones. Or UBE3A code une protéine clé nécessaire à réguler les niveaux d'autres protéines importantes et son absence perturbe gravement le développement du cerveau.
Enfin, une autre complexité réside dans les 2 formes ou « isoformes » différentes d'UBE3A dont la longueur varie légèrement – une forme courte et une forme longue – dans les neurones…
Une thérapie génique pour inverser le syndrome d'Angelman
L’objectif, restaurer la fonction du gène UBE3A dans les neurones : l’équipe de l’UNC dirigée par le Dr Ben Philpot, professeur de biologie cellulaire et de physiologie et directeur associé du UNC Neuroscience Center suggère que la meilleure façon de traiter le trouble serait de restaurer la fonction du gène UBE3A dans les neurones, qui a été perdu dans le cerveau des personnes atteintes du syndrome d'Angelman.
La thérapie génique : l'équipe a donc développé une version d'UBE3A qui, lorsqu'elle est exprimée par les neurones, produit des formes de la protéine UBE3A « proches » de la normale. Les scientifiques ont inséré le gène thérapeutique UBE3A dans un vecteur viral conçu pour permettre la livraison de la protéine aux neurones.
Première preuve de concept chez la souris : lorsque les chercheurs injectent une solution comprenant ce vecteur dans des espaces creux, appelés ventricules, dans le cerveau de souris nouveau-nées, modèles du syndrome d'Angelman, ils constatent que la protéine UBE3A à transmission vectorielle est bien active dans les neurones quelques jours seulement après l'injection, à un niveau similaire à celui du gène normal.
Ce traitement permet de restaurer l'apprentissage moteur et les comportements essentiels :
La souris nouveau-née traitée se remet à creuser un terrier et à construire son nid. En revanche, les souris modèles non traitées ont développé les déficiences habituelles de type Angelman. Enfin, aucun effet secondaire négatif évident n’est observé chez les souris traitées.
Cette première étude préclinique apporte ainsi une validation de principe, qui laisse espérer de grandes améliorations de la qualité de vie des personnes atteintes du syndrome d'Angelman.
Prochaines étapes : davantage de tests sur des souris et des singes pour optimiser la dose et les modes d'administration, puis viendront les essais cliniques chez l'Homme.
Source: JCI Insight 22 Oct, 2021 DOI : 10.1172/jci.insight.144712 Dual-isoform hUBE3A gene transfer improves behavioral and seizure outcomes in Angelman syndrome model mice
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