Cette étude révèle comment les médicaments contre l'épilepsie et la migraine peuvent provoquer des malformations congénitales. L'acide valproïque (Dépakine), un médicament utilisé pour traiter l'épilepsie, la migraine et le trouble bipolaire, peut provoquer des malformations congénitales lorsqu'il est pris pendant la grossesse. L’étude, menée par une équipe l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, France) et publiée dans la revue PLOS Biology, contribue à expliquer cet effet indésirable très grave : l'acide valproïque (VPA) met certaines cellules du système nerveux en développement en sénescence, une sorte d'état d'arrêt qui les empêche de croître et de se diviser correctement.
Plusieurs milliers de cas de femmes prenant du VPA pendant la grossesse ont donné naissance à des enfants atteints de malformations congénitales, notamment le spina bifida, des altérations faciales et des malformations cardiaques. De plus, environ un tiers des nourrissons exposés ont développé des troubles cognitifs et des troubles du spectre autistique. Menée sur des embryons de souris, la recherche décrit ainsi, pour la première fois, comment l'acide valproïque, peut provoquer des malformations congénitales neurodéveloppementales, comme la microcéphalie et l'exencéphalie.
L’étude est menée à la fois in vitro, sur des organoïdes humains composés de cellules humaines cultivées en laboratoire et in vivo sur des souris embryonnaires exposées au VPA. L’équipe constate que :
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le VPA induit la sénescence cellulaire dans les cellules neuroépithéliales,
les cellules souches qui donnent naissance au système nerveux central ;
- une molécule particulière, p19Arf, apparaît responsable de cette sénescence induite par le VPA : des souris privées de cette protéine p19Arf et exposées in utero au VPA pendant la gestation ne présentent pas ces effets de microcéphalie, ni les modifications d'expression génique typiques, notamment associés au trouble du spectre autistique (TSA). Cependant l’exposition au VPA a tout de même induit d'autres défauts chez ces souris.
La sénescence cellulaire est ainsi pour la première fois associée aux défauts de développement constatés chez les « bébés » de mères exposées au VPA durant leur grossesse/gestation. « Cette découverte de l'activation atypique de la sénescence dans l'embryon, qui peut perturber le développement soulève la possibilité intrigante qu'elle puisse également contribuer à des défauts dans des contextes de développement au-delà de ceux étudiés ici », précisent les chercheurs.
« Alors que la sénescence cellulaire a longtemps été associée au vieillissement et aux maladies liées à l'âge, nous montrons maintenant qu'une induction aberrante de la sénescence peut également contribuer à des anomalies du développement. Comme l'acide valproïque est fortement lié aux défauts cognitifs et aux troubles du spectre autistique, cette étude soulève l’hypothèse d’un lien passionnant avec la sénescence et soutient l’intérêt d'études supplémentaires ».
Source : PLOS Biology June 14, 2022 DOI : 10.1371/journal.pbio.3001664 Aberrant induction of p19Arf-mediated cellular senescence contributes to neurodevelopmental defects
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