Cette nouvelle étude de neurologues de l'Université de Californie du Sud (USC) remet en question une idée largement partagée sur la maladie d'Alzheimer : l'augmentation de la protéine bêta-amyloïde dans le cerveau, souvent considérée comme directement impliquée dans la pathologie d'Alzheimer, pourrait plutôt être un changement normal qui se produit avec l'âge, donc même dans les cerveaux sains. Ces travaux menés sur des échantillons de tissus cérébraux, publiés dans la revue Alzheimer’s and Dementia, apportent ainsi une toute nouvelle compréhension de la pathogenèse et ouvrent une nouvelle voie de détection et de diagnostic.
Bien que l'accumulation de protéine amyloïde ait été associée à la neurodégénérescence liée à la maladie d'Alzheimer, on sait finalement encore peu de choses sur le lien entre la protéine et le vieillissement normal du cerveau, explique l’auteur principal, le Dr Caleb Finch, professeur de Neurobiologie du vieillissement à l'USC Leonard Davis School.
Alors comment bêta-amyloïde (Aβ) dans le cerveau est-elle liée à l'Alzheimer ?
L'étude : pour explorer le rôle précis des niveaux d'Aβ dans le cerveau humain, les chercheurs ont analysé des échantillons de tissus provenant à la fois de cerveaux sains et de cerveaux de patients atteints de démence. Les cas d'Alzheimer plus graves ont été caractérisés par des scores plus élevés sur l’échelle de Braak, une mesure reconnue des signes cliniques de l'Alzheimer. L'analyse révèle que :
- les cerveaux plus âgés et en bonne santé cognitive présentent des niveaux de protéine amyloïde non fibrillaire soluble similaires à ceux des cerveaux des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ;
- les cerveaux des patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentent en revanche des concentrations plus élevées de fibrilles Aβ insolubles, la forme de protéine amyloïde qui s'agrège pour former les « plaques » caractéristiques de la maladie.
Ces résultats remettent en question l'idée que des quantités plus élevées de protéine amyloïde en général constituent une cause sous-jacente de développement de la maladie d'Alzheimer. En effet, cette augmentation de l'Aβ soluble est également observée dans le vieillissement en bonne santé. En revanche,
des niveaux plus élevés d'amyloïde fibrillaire
constituent un meilleur indicateur d'une mauvaise santé cérébrale et d’une neurodégénérescence.
Eliminer plutôt l'amyloïde fibrillaire ? Plutôt que d’associer la maladie d'Alzheimer à une production accrue de protéine Aβ, il serait plus juste d’invoquer la capacité réduite du cerveau à empêcher la création d'amyloïde fibrillaire contribuant à la plaque.
La recherche pointe ainsi l'amyloïde agrégée ou fibrillaire comme véritable biomarqueur de la maladie d'Alzheimer. Avec une difficulté ; « Le site du cerveau dans lequel se produit le traitement de l'amyloïde a moins de précurseurs et d'enzymes disponibles pour le traitement ».
Les augmentations des niveaux d'amyloïde se produisent au début de l'âge adulte et diffèrent selon la région du cerveau. D'autres études, y compris celles portant sur des médicaments susceptibles de décomposer l'amyloïde, devraient intégrer l'imagerie par tomographie par émission de positrons (PETscan) chez les patients en bonne santé et des patients atteints de la maladie d'Alzheimer afin de pouvoir préciser comment et où le traitement et l'élimination de l'amyloïde changent dans le cerveau, avec l’âge.
On sait déjà que le cortex frontal du cerveau produit plus d'amyloïde que le cervelet pendant le processus de vieillissement du cerveau humain, ce qui coïncide avec les données de pathogenèse. Il reste à préciser où s produit la modulation et l’élimination de l'amyloïde.
Enfin, il a été observé que le lemanecab, un traitement par anticorps monoclonaux, agit efficacement pour réduire l'amyloïde fibrillaire.
Cependant, le médicament induit des effets secondaires majeurs, dont le gonflement du cerveau et des saignements…
Source: Alzheimer’s and Dementia 19 Dec, 2022 DOI : 10.1002/alz.12896 Amyloid futures in the expanding pathology of brain aging and dementia
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