C’est la découverte d’un gène impliqué dans le syndrome de Down ou trisomie 21, qui freine l'activité des neurones, ici chez la souris. Documenté par une équipe de généticiens et de neuroscientifiques de l’Université du Michigan (UM), cette copie supplémentaire d'un gène chez les patients atteints du syndrome de Down provoque un développement anormal des neurones. Le mécanisme décrypté dans la revue PLoS Biology, en désignant un gène cible, ouvre la voie à de nouveaux traitements des symptômes handicapants de la maladie.
La cause du syndrome de Down est connue pour être une copie supplémentaire du chromosome 21, ou trisomie 21. Mais parce que ce chromosome contient plus de 200 gènes, y compris DSCAM, un défi majeur dans la recherche et les traitements du syndrome de Down consiste à déterminer quel(s) gène(s) sur le chromosome contribuent à quels symptômes spécifiques du syndrome. Le gène identifié, appelé molécule d'adhésion cellulaire du syndrome de Down, ou DSCAM apparait également impliqué dans d'autres affections neurologiques humaines, notamment les troubles du spectre autistique (TSA), le trouble bipolaire et l'épilepsie réfractaire.
L’auteur principal, Bing Ye, neuroscientifique à l'UM Life Sciences Institute rappelle que le développement d’un traitement passe forcément par l’identification du ou des gènes qui causent la maladie afin de pouvoir le(s) cibler. Cependant, cette identification représente un vrai défi quand il s’agit du syndrome de Down, car il n’est pas possible de simplement séquencer les génomes des patients pour identifier ces gènes, car une telle recherche aboutirait à au moins 200 gènes différents modifiés.
Identifier le ou les gènes en cause dans les symptômes de la maladie
L’étude est menée sur la souris modèle du syndrome, dotée donc d’une troisième copie de l'équivalent murin du chromosome 21.
Chaque neurone a 2 ensembles de branches qui s'étendent à partir du centre de la cellule : les dendrites, qui reçoivent des signaux d'autres cellules nerveuses, et les axones, qui envoient des signaux à d'autres neurones. De précédentes recherches de la même équipe avaient déjà montré que la surabondance de la protéine codée par ce gène, DSCAM, peut provoquer une prolifération d'axones dans les neurones de la mouche des fruits. Avec cette nouvelle étude, l'équipe montre qu'une 3è copie de DSCAM chez la souris entraîne une augmentation de la croissance des axones et des connexions neuronales ou synapses dans les types de neurones qui freinent les activités des autres neurones. Ces changements entraînent une plus grande inhibition de ces autres neurones du cortex cérébral, une partie du cerveau impliquée dans la sensation, la cognition et le comportement.
Le rôle clé des synapses inhibitrices : on savait déjà que ces synapses « inhibitrices » sont modifiées chez les souris modèles de trisomie, mais on ignorait quel est le gène qui sous-tend cette modification. L’étude identifie que :
- la copie supplémentaire de DSCAM est la principale cause de cet excès de synapses inhibitrices dans le cortex cérébral ;
- chez les souris présentant seulement 2 copies de DSCAM, mais 3 copies des autres gènes similaires aux gènes humains du chromosome 21, la croissance des axones reste normale ;
- ainsi, bien que ces souris aient une copie supplémentaire d'une centaine de gènes, la normalisation de ce gène unique, DSCAM, sauve la fonction synaptique inhibitrice normale.
Quelles implications ? Ces conclusions de recherche expérimentale suggèrent concrètement que pouvoir moduler les niveaux d'expression de DSCAM pourrait être une stratégie thérapeutique pour réparer les déficits synaptiques observés dans le syndrome de Down. De plus, étant donné que les altérations des niveaux de DSCAM sont associées à d'autres troubles cérébraux comme le TSA et le trouble bipolaire, ces résultats peuvent valoir aussi pour d'autres maladies.
Source : PLoS Biology 20 April, 2023 DOI: 10.1371/journal.pbio.3002078 DSCAM gene triplication causes excessive 1 GABAergic synapses in the neocortex 2 in Down syndrome mouse models
