Cette équipe de l’Université de Tokyo montre ici que lorsqu'une thérapie spécifique de l’AVC est liée à un type spécifique de lipide et injectée dans le sang, elle est alors absorbée préférentiellement dans le cerveau et au niveau de la lésion causée par l'AVC. Alors que la délivrance de molécules thérapeutiiques au cerveau reste un défi, en raison de la barrière hémato-encéphalique, cette équipe propose d'exploiter la barrière en quelque sorte, avec ces « oligonucléotides antisens », des molécules spécialisées capables de moduler l'ARN et de modifier la production de protéines. Ces molécules, une fois liées à un type bien précis de lipide (l’α-tocopherol ou TOC), sont absorbées par le sang et préférentiellement dans les zones endommagées par l’AVC.
Les traitements actuels de l'AVC ne sont efficaces que s'ils sont administrés dans un court laps de temps, ce qui limite leur efficacité chez de nombreux patients. Par ailleurs, la barrière hémato-encéphalique ne permet en effet qu'à certaines molécules de passer du sang au cerveau. De nombreuses équipes travaillent sur de nouvelles thérapies qui pourraient être délivrées en dehors de cette courte fenêtre d'opportunité. Une de ces thérapies implique l'utilisation d'oligonucléotides antisens, qui peuvent être ciblés pour augmenter la production de protéines bénéfiques après un AVC, ou pour diminuer la production de protéines nocives.
Délivrer ces molécules thérapeutiques dans la bonne zone au bon moment reste un défi.
L’auteur principal de l'étude, Takanori Yokota a peut-être, avec son équipe, trouvé la solution : « Nous avons développé un tel oligonucléotide antisens, « HDO » et avons regardé comment différents lipides affectent son absorption dans le cerveau. Nous l'avons lié au cholestérol ou au COT, puis l'avons injecté dans le sang de souris modèles d’AVC ».
L’étude montre que :
- de manière inattendue, les molécules liées au TOC sont observées à des niveaux très élevés uniquement dans le côté lésé par l'AVC, alors que les molécules liées au cholestérol sont élevées des 2 côtés du cerveau ;
- TOC augmente spécifiquement l'absorption de HDO après un AVC au site lésé ;
- alors que l'HDO peut être adapté pour cibler différents gènes, lorsque les chercheurs l’adaptent pour faire taire un gène connu pour être bénéfique en cas d’AVC, ils observent de plus grandes zones de lésions cérébrales chez l’animal.
Un nouveau vecteur de thérapie génique : différentes expériences suggèrent ainsi que l'HDO liée au TOC est sûre à utiliser et
est préférentiellement absorbée et incorporée dans les cellules des zones du cerveau endommagées par l’AVC.
C’est donc une nouvelle méthode de livraison très prometteuse de médicaments permettant de réguler à la hausse ou à la baisse l'expression de protéines spécifiques après un AVC.
Alors qu’on manque cruellemet de thérapies contre l'AVC ciblant ses processus pathologiques, la découverte est importante et prometteuse : par exemple, la réduction des protéines inflammatoires dans le cerveau lésé par un AVC est un moyen crucial de réduire les dommages secondaires au cerveau et donc de limiter les incapacités post-AVC.
Source: Molecular Therapy Jan, 2023 DOI: 10.1016/j.ymthe.2023.01.016 Preferential delivery of lipid-ligand conjugated DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide to ischemic brain in hyperacute stage
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