Cette étude de pharmacologues de l’Université des sciences de Tokyo révèle que le disulfirame, un médicament utilisé pour traiter l’alcoolisme chronique, peut également réduire en toute sécurité les niveaux d’anxiété. Cette étude préclinique dont les résultats, présentés dans la revue Frontiers in Pharmacology, devront donc être validés chez l’Homme, révèle un « autre » effet inhibiteur du médicament : il supprime la transmission glutamatergique présynaptique dans le cerveau- alors que des niveaux de glutamate extracellulaire élevés sont associés à une anxiété accrue.
Dans le traitement de l’alcoolisme ou alcoolodépendance, le disulfirame inhibe principalement l’enzyme aldéhyde déshydrogénase (ALDH), responsable du métabolisme de l’alcool. Un autre effet effets inhibiteurs du médicament semble donc également s’exercer sur les molécules de signalisation, dont le glutamate.
Un effet bénéfique du disulfirame sur les comportements émotionnels
Précisément, le disulfirame (DSF) inhibe une protéine cytoplasmique appelée FROUNT, qui contrôle le sens de migration de certaines cellules immunitaires. Le DSF empêche FROUNT d’interagir avec 2 récepteurs de chimiokines appelés CCR2 et CCR5, impliqués dans d’importantes voies de signalisation cellulaire.
De précédentes études, chez l’animal, avaient d’ailleurs suggéré que les récepteurs de chimiokines pourraient être impliqués dans la régulation des comportements émotionnels.
Pour clarifier ce lien entre le DSF et les comportements émotionnels, l’équipe japonaise a étudié de plus près les propriétés pharmacologiques du médicament, chez la souris et à l’aide un test de labyrinthe en plus complexe : ce labyrinthe est composé de 4 bras disposés en croix, reliés à un carré central. 2 bras sont protégés par des limites verticales, et 2 bras n’ont pas de bords et constituent des passages plus risqués et plus anxiogènes. Des souris anxieuses vont donc préférer passer par les passages protégés. Certaines souris ont reçu du diazépam (un anxiolytique), d’autres souris, du DSF. Puis les souris ont été placées dans le labyrinthe. Les chercheurs constatent que :
- les souris traitées au DSF passent plus de temps et plus fréquemment dans les passages non protégés du labyrinthe, ce qui suggère un moindre niveau d’anxiété.
- La même expérience, menée avec un inhibiteur de FROUNT plus puissant encore, le DSF-41, induit des résultats similaires.
- globalement les changements de comportement des souris traitées au DES sont similaires à ceux des souris traitées au diazépam.
Quel processus d’action ? L’équipe avait déjà montré l’association entre des niveaux accrus de glutamate extracellulaire (neurotransmetteur) et l’anxiété chez l’animal.
- « Le DSF inhibe la protéine FROUNT et les voies de signalisation des chimiokines, ce qui supprime la signalisation glutamatergique présynaptique dans le cerveau », explique l’auteur principal, le professeur Saitoh. En résumé, le médicament atténue les niveaux de glutamate dans le cerveau, ce qui réduit aussi l’anxiété globale ;
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contrairement au diazépam, DSF n’entraîne pas d’effets indésirables tels que l’amnésie, les troubles de la coordination ou la sédation.
Selon les chercheurs, et sous réserve de confirmation par des essais cliniques, le DSF pourrait être utilisé en toute sécurité par les patients âgés, souffrant d’anxiété et d’insomnie.
« Le disulfirame a le potentiel de devenir un médicament psychotrope révolutionnaire »,
concluent les auteurs.
Source: Frontiers in Pharmacology 7 March 2022 DOI: 10.3389/fphar.2022.826783 Disulfiram Produces Potent Anxiolytic-Like Effects Without Benzodiazepine Anxiolytics-Related Adverse Effects in Mice
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