Des mutations somatiques acquises au cours de la vie dans des gènes associés à l’hématopoïèse clonale et au cancer sont significativement enrichies dans les cellules immunitaires de type microglie des cerveaux de patients Alzheimer. Ces mutations poussent ces cellules vers des états inflammatoires et prolifératifs associés à la progression de la maladie d’Alzheimer et à la neurodégénérescence, révèle cette étude de biologistes et de neuroscientifiques de l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York) et du Boston Children’s Hospital. Ces travaux, publiés dans la revue Cell, identifient un mécanisme biologique inédit liant vieillissement, dysfonction immunitaire et maladie d’Alzheimer.
L’inflammation joue un rôle central dans la maladie d’Alzheimer, mais les facteurs déclenchant des réponses immunitaires nocives dans le cerveau restent mal compris. Les microglies, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, deviennent anormalement actives dans la maladie d’Alzheimer et contribuent à l’inflammation et aux dommages neuronaux. Les mécanismes biologiques conduisant à cette transformation délétère restent mal compris.
L’hématopoïèse clonale est un phénomène lié à l’âge via lequel des cellules souches sanguines acquièrent des mutations et se développent de façon désordonnée et disproportionnée. Ces mutations, fréquemment observées dans des gènes comme TET2, DNMT3A et ASXL1, sont connues pour leur rôle dans certains cancers du sang.
Cette nouvelle recherche explore pour la première fois si ces mêmes mutations pourraient s’accumuler dans les cellules immunitaires du cerveau et altérer leur fonction dans le contexte de la maladie d’Alzheimer.
L’un des auteurs principaux, le Dr Samuele Marro, chercheur au Friedman Brain Institute de l’Icahn School of Medicine, ajoute :« Nos données suggèrent que certaines cellules immunitaires dans la maladie d’Alzheimer subissent des changements génétiques au fil du temps qui altèrent leur comportement et contribuent potentiellement à une inflammation chronique dans le cerveau. Ces résultats jettent un nouveau cadre pour comprendre
comment le vieillissement, la dysfonction immunitaire et la neurodégénérescence peuvent s’interconnecter dans la maladie d’Alzheimer ».
L’étude analyse 311 échantillons cérébraux post-mortem de patients Alzheimer et de témoins appariés selon l’âge, utilise le séquençage ultra-profond sur 149 gènes communément associés au cancer et à l’hématopoïèse clonale ainsi que des analyses unicellulaires et des modèles de microglies dérivées de cellules souches pluripotentes induites modifiées par CRISPR. Ces travaux révèlent que :
- significativement plus de mutations somatiques sont détectées dans les cerveaux « Alzheimer » vs les témoins, particulièrement dans les gènes TET2, DNMT3A et ASXL1 ;
- ces mutations sont hautement enrichies dans les cellules immunitaires de type microglie et largement absentes des neurones ;
- les mêmes mutations sont détectées dans les échantillons sanguins appariés, suggérant que
- des cellules immunitaires dérivées du sang portant ces mutations pourraient infiltrer le cerveau
- et adopter des fonctions de type microglie ;
- des microglies dérivées de cellules souches pluripotentes induites portant ces mutations via CRISPR adoptent des modèles d’expression génique pro-inflammatoires et des états « microgliens » caractéristiques de la maladie d’Alzheimer et liés à la neurodégénérescence ;
-
ces cellules mutantes présentent des signatures inflammatoires associées à la neurodégénérescence.
Quelles implications ? L’étude apporte des preuves fonctionnelles que des mutations communément associées aux cellules sanguines vieillissantes et à la biologie du cancer peuvent directement altérer le comportement des cellules immunitaires cérébrales.
Ces résultats n’établissent pas que ces mutations causent la maladie et le rôle causal de ces mutations et leur intérêt comme cibles thérapeutiques devront être explorés plus avant.
Source: Cell June 11, 2026 DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040 Somatic mutations in microglia-like cells are enriched in Alzheimer’s disease brains and promote neuroinflammatory states
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