Une exposition chronique de 9 jours au fer de neurones humains en culture induit un nouveau mécanisme de stress cellulaire, nommé chronoferroptose, caractérisé par des dérégulations coordonnées des processus de gestion du fer et de défense antioxydante qui rendent les neurones plus vulnérables aux stresseurs supplémentaires sans nécessairement provoquer de mort cellulaire immédiate. Ces travaux d’une équipe de biologistes et de neuroscientifiques du Salk Institute (La Jolla, Californie), publiés dans la revue Cell Death Discovery, ouvrent de nouvelles pistes de prévention et de traitement des maladies neurodégénératives.
L’accumulation de fer dans les neurones est un phénomène connu dans la neurodégénérescence, les maladies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. En début de vie, cette accumulation semble avoir peu d’effet sur la fonction neuronale, mais plus tard dans la vie, elle peut contribuer à un déclin neuronal progressif. Les mécanismes exacts restent mal compris, en partie parce que les expériences précédentes ont évalué les effets de l’exposition au fer sur des durées courtes de 24 à 48 heures, inadaptées à la nature progressive des maladies neurodégénératives.
La ferropoptose était jusqu’ici considérée comme une voie de mort cellulaire dépendante du fer via la peroxydation lipidique. Cette étude révèle qu’elle peut aussi agir comme voie de stress cellulaire sans mort immédiate.
L’un des auteurs principaux, Pam Maher, professeur au Salk, ajoute : « La résilience est devenue un sujet de discussion majeur concernant la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles neurodégénératifs. L’objectif est de rendre le cerveau plus résilient face aux facteurs de stress contribuant à la neurodégénérescence. Notre étude révèle que les cellules perdent leur résilience quand le fer atteint un certain niveau, rendant les neurones plus susceptibles aux facteurs de stress qui les endommagent ou les tuent ».
« Ce n’est pas la quantité de fer qui scelle le sort de ces cellules, c’est la durée du temps qu’elles passent sous stress »
L’étude, menée sur une lignée de cellules nerveuses dérivées de cellules humaines, compare les effets d’une exposition aiguë au fer (6 à 8 heures) et d’une exposition chronique (9 jours) sur les profils biochimiques des cellules et leur capacité à résister à des stress supplémentaires. Ces expériences in vitro révèlent que :
- lors d’une exposition aiguë, peu de différences biochimiques sont observées avant et après l’exposition au fer, et les neurones restent capables de gérer des stress supplémentaires ;
- lors d’une exposition chronique, des changements importants sont observés : notamment, la régulation à la hausse de certains processus et à la baisse d’autres, l’accumulation de substances nocives et la déplétion de substances protectrices ainsi qu’une peroxydation lipidique élevée ;
- les neurones exposés de manière chronique se retrouvent dans l’incapacité de gérer des stress supplémentaires, contrairement aux neurones exposés de façon aiguë ;
- ces altérations des protéines de gestion du fer et de défense antioxydante constituent
un nouveau mécanisme nommé chronoferroptose ;
- contrairement à la ferropoptose classique, la chronoferroptose n’entraîne pas nécessairement de mort cellulaire immédiate mais agit comme
une voie de stress cellulaire progressif ;
- enfin, l’accumulation de fer semble due à une défaillance de la machinerie d’exportation du fer dans les neurones, le fer entrant normalement mais ne pouvant plus être évacué après utilisation.
Quelles implications ? Ces résultats suggèrent que détecter le moment où le cerveau commence à entrer dans cet état vulnérable de chronoferroptose, lorsque l’accumulation de fer commence à stresser les neurones, pourrait permettre des interventions précoces pour maintenir la résilience neuronale plus longtemps et repousser la neurodégénérescence.
La validation in vivo de ces résultats sera nécessaire pour confirmer la pertinence clinique de la chronoferroptose.
Source: Cell Death Discovery June 18, 2026 DOI: 10.1038/s41420-026-03208-6 Sustained dysregulation of iron and glutathione homeostasis induces chronoferroptosis, a persistent ferroptotic adaptation in neuronal cells
Plus sur : la Neurodégénérescence, les Maladies neurodégénératives, les maladies d’Alzheimer et de Parkinson